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Anticorpo di neutralizzazione potente contro le varianti SARS-CoV-2 di preoccupazione

La malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, che è causato dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, si è riferita a esattamente come lo scoppio più devastante di questo secolo. La speranza iniziale che i vaccini rapido sviluppati avrebbero contribuito a terminare la minaccia massiccia ha posato da SARS-CoV-2 a benessere sociale ed economico di vita umana, di salubrità, ha calato di fronte all'emergenza delle varianti virali multiple che erano più ereditarie e/o capaci di resistenza della neutralizzazione dagli anticorpi suscitati dagli sforzi più iniziali.

Un nuovo documento pubblicato nei rapporti delle cellule del giornale discute un nuovo anticorpo con attività di neutralizzazione potente contro lo sforzo ancestrale SARS-CoV-2 come pure le più nuove varianti di SARS-CoV-2, riaccendenti la speranza che potrebbe essere usato per impedire COVID-19.

Studio: Un anticorpo altamente potente efficace contro le varianti SARS-Cov-2 di preoccupazione. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Sfondo

La ricerca intensiva e l'investimento finanziario senza precedenti sono stati votati allo sviluppo di efficaci ed antivirals sicuri e/o degli anticorpi monoclonali. Questi sforzi successivamente piombo all'introduzione sul mercato di migliori prove per la diagnosi dell'infezione, della sorveglianza facendo uso degli anticorpi specifici, dei vaccini con i tassi alti di efficacia contro SARS-CoV-2 come pure dell'identificazione di alcune terapie specifiche che hanno provato utile includendo gli anticorpi monoclonali di neutralizzazione.

Parecchie varianti SARS-CoV-2 di preoccupazione (VOCs) sono emerso dalla fine del 2020, compreso beta, di gamma e di delta varianti le alfa. Il primo di questi era l'alfa, con più alto transmissibility di 75% - di 65% rispetto allo stirpe allora dominante di D614G. Questa variante SARS-CoV-2 è aumentato rapido a dominanza globale.

Successivamente, varianti di gamma e le beta poi sono state identificate, di cui tutt'e due hanno mutazioni comuni compreso una sostituzione tripla nel dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) della proteina virale della punta. Queste mutazioni piombo ad più alta affinità di RBD per il ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) sulla cellula ospite come pure all'evasione di RBD del riconoscimento dell'anticorpo.

Questo VOCs ha determinato le rinascite successive di SARS-CoV-2 come pure ha diminuito l'efficacia di neutralizzazione degli anticorpi terapeutici in pazienti COVID-19. La reinfezione con SARS-CoV-2 egualmente è diventato più comune.

Inoltre, sebbene miliardi di dosi vaccino siano stati srotolati già, qualche gente non può immunocompromised e rispondere con un'efficace risposta immunitaria al vaccino.

Lo studio corrente esamina il ruolo di un anticorpo monoclonale di vasto-spettro e potente contro SARS-CoV-2 nella cura dei pazienti severamente malati COVID-19 come pure nella fornitura dell'immunità passiva in persone immunocompromised.

Risultati di studio

I ricercatori dello studio corrente hanno identificato l'anticorpo, che hanno definito P5C3, dai campioni convalescenti del plasma ottenuti da otto persone che avevano recuperato da COVID-19. Hanno rappresentato la parte di un gruppo di 40 pazienti ospedalizzati COVID-19 con gli anticorpi della anti-punta. Questi otto hanno avuti gli più alti titoli di tre mesi degli anticorpi di G (Ig) dell'immunoglobulina della anti-punta.

I plasmablasts ed i cloni del linfocita B di memoria con l'attività obbligatoria dell'più alta punta sono stati scelti per esprimere l'anticorpo monoclonale (mAb). I dieci mAbs che hanno mostrato la più grande affinità al trimero della punta, con gli efficaci valori mezzo massimi (EC50) di concentrazione di 0.012-0.120 μg/mL, sono stati studiati più ulteriormente per legare agli antigeni della punta del COV.

Il benchmark usato era tre mAbs nell'uso clinico, di cui ha incluso REGN1033, REGN10987 e S309. Le mutazioni della punta provate a legare hanno incluso N439K, S477N e E484K, che sono trovati stirpi di gamma e nei beta. Ulteriormente, la mutazione di L452R della variante di delta come pure la serie completa di mutazioni che caratterizzano l'alfa, beta e la gamma VOCs, egualmente sono state valutate.

Il mAb P5C3 ha avuto il più alta affinità obbligatoria, senza perdita riguardante la proteina ancestrale della punta, per tutte le varianti provate della punta, con il EC50 che è 0.02-0.035 μg/mL. Per contro, il Regeneron il mAb REGN10933 ha mostrato un calo nell'affinità obbligatoria dalla volta 60. Di nuovo, questo mAb limita la sostituzione tripla K417N/E484K/N501Y del beta e le varianti di gamma con 15 la volta e quasi 200 volta l'affinità più bassa.

Per quanto riguarda un altro prodotto REGN10987 di Regeneron, la perdita di associazione era più bassa per tutti eccezione fatta per la mutazione di N493K, che ha mostrato ad una volta 4,4 l'affinità più bassa. S309 era un altro anticorpo con meno affinità obbligatoria che è stata trovata per essere volta 12 di meno che con P5C3. Gli altri nove mAbs erano meno potenti all'associazione alle varianti della punta.

P5C3 ha competuto per il RBD a ACE2 e a REGN10933. Con REGN10987 e S309, P5C3 ha inibito l'associazione da 20% non-non Xerox.  REGN10987 ha mostrato l'ostacolo sterico, che è definito come un cambiamento nella conformazione avviata legando. Ciò piombo all'associazione non Xerox parziale con le entrambi altre.

Con un valore EC80 di 0,021 μg/mL, P5C3 era l'anticorpo di neutralizzazione più potente contro tutte le varianti provate della punta, mostranti la neutralizzazione equivalente per tutti eccetto S477N. Anche con questo, il EC50 era 0,08 μg/mL. Al contrario, REGN10933 era duplice meno attivo a neutralizzare lo sforzo ancestrale ma ha mostrato un profondo aumento in EC50 quando la variante della punta ha contenuto E484K, una mutazione trovata varianti nelle beta, di gamma e di lambda.

Questo reticolo è stato trovato con REGN10987, che era egualmente meno potente che P5C3 da 7-10-fold contro la mutazione di E484K. Non ha mostrato l'attività significativa contro le particelle con una punta che contiene N493K.

Una volta confrontato ai mAbs del benchmark, P5C3 ha avuto valori bassi EC50 contro tutti i mAbs provati, a 0,011 μg/mL. Tuttavia, REGN10933, REGN10987 e S309 tutto hanno mostrato la potenza più bassa contro le varianti del visone e di B.1.351, tutto l'attimo che rimane invariato contro il D614G e le alfa varianti.

REGN10987 e S309 entrambi video il vasto potenziale di neutralizzazione contro queste varianti, ma i valori EC80 di REGN10987 erano 5,6 - alla volta 9,5 meno potente di quanto misurati per P5C3 LS in rapporto al 2019-nCoV ed ai virus di D614G e a S309 erano 28 - alla volta 177 meno potente contro tutti i virus analizzati.„

Gli scienziati egualmente hanno esplorato l'interazione paratope-trimeric della punta P5C3. L'epitopo dell'obiettivo in questo caso sovrapponeva il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) della punta.

Quindi, P5C3 è anticorpo di neutralizzazione della classe A I che può legare il RBD soltanto quando in una conformazione aperta. L'epitopo dell'obiettivo è grande, con i 600 Å2 affiora cingendo F486, sovrapponente 23 residui del P5C3 e dei 21 della punta RBD. Ciò rappresenta la sue forti affinità e potenza.

Il P5C3 usa cinque regioni dideterminazione (CDRs); vale a dire, CDRs H1, H2 e H3 della catena pesante come pure L1 e L3 della catena leggera, legare il RBD. Tuttavia, questo è un modo insolito di associazione ed è dovuto la grande separazione di due regioni di CDR nello spazio.

L'epitopo di mAb ha una grande area sepolta quella portate 600 Å2. Occupando una tal ampia area senza sedi del legame cruciali specifiche, questo dominio dovrebbe sfuggire alle mutazioni della resistenza. Infatti, anche le mutazioni quale K417N o E484K, che sovrappongono il margine dell'epitopo obbligatorio di P5C3, sono ancora suscettibili di neutralizzazione.

I sui modi obbligatori comprendono alcuni dei fili della proteina della punta, le interazioni con il ricevitore ACE2 ed i contatti idrofobi con la memoria di RBD. Ciò indica che il virus non può evolvere prontamente le mutazioni di fuga a P5C3 senza compromettere la sua integrità antigenica da folding proteico difettosa o l'affinità obbligatoria perdente per il ricevitore ACE2.

L'anticorpo interagisce con ACE2 ad un sito che sovrapposizioni più delle mutazioni trovate nelle varianti della punta, concentrate su F486 sul RBD. Il fatto che P5C3 si sovrappone o interagisce, determinato o nei cluster, con 21 antigene della punta permette che sormonti le perdite di affinità che accadono come conseguenza delle mutazioni localizzate. Le mutazioni a questo epitopo realmente esercitano così un costo in termini di forma fisica virale severamente compromessa.

Questo mAb è stato trovato per proteggere dall'infezione con SARS-CoV-2 in un modello del criceto una volta dato profilattico. I livelli virali del RNA erano più bassi da 4 apre la sessione il tessuto polmonare animale trattato rispetto ai comandi.

Affatto ma la dose più bassa, il virus contagioso non ha potuto essere individuato nel tessuto polmonare in alcun animale. Ancora, anche alla dose più bassa, quattro di sette animali hanno avuti un virus contagioso inosservabile, mentre gli altri hanno avuti un conteggio di particella virale più basso di 2 registri.

Implicazioni

P5C3 è un mAb di neutralizzazione potente che interagisce con il RBD aperto per bloccare l'associazione ACE2. A differenza di altri anticorpi della classe I nell'uso clinico corrente, conserva l'attività inibitoria contro tutte le varianti della punta nella circolazione.

È preveduto che le mutazioni dirette nel RBD al sito del contatto con P5C3 urteranno invariabilmente l'affinità per ACE2, con conseguente infettività e forma fisica globali diminuite del virus.„

La protezione eccellente contro l'infezione SARS-CoV-2 in criceti trattati più ulteriormente estende i risultati in vitro di neutralizzazione. Inoltre, P5C3 non compete per l'associazione ACE2 ad altri anticorpi di neutralizzazione, che i mezzi essi possono essere usati come cocktail per migliorare l'attività di neutralizzazione e per impedire l'emergenza delle mutazioni di fuga.

I ricercatori egualmente suggeriscono che P5C3 possa fa parte di una famiglia pubblica dell'anticorpo, dividente l'allele VH1-58. In generale, questo anticorpo offre un'opzione terapeutica per le persone immunocompromised che possono essere protette tramite le amministrazioni due o tre volte l'all'anno.

Con i sui beni di neutralizzazione potenti contro tutte le mutazioni della punta e varianti SARS-CoV-2 ha identificato finora e la protezione in vivo profilattica dimostrata nel modello di sfida del criceto, P5C3 rappresenta un anticorpo classe miglirice anti-SARS-CoV-2 per uso nella regolazione profilattica.„

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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