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Anticorpo de neutralização poderoso contra as variações SARS-CoV-2 do interesse

A doença 2019 do coronavirus (COVID-19), que é causado pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), foi referida exactamente como a manifestação a mais devastador deste século. A esperança inicial que as vacinas ràpida desenvolvidas ajudariam a terminar a ameaça maciça levantou por SARS-CoV-2 ao bem estar da vida humana, da saúde, o social e o econômico enfraquecido face à emergência das variações virais múltiplas que eram mais transmissíveis e/ou capazes de resistir a neutralização pelos anticorpos induzidos por umas tensões mais adiantadas.

Um papel novo publicado nos relatórios da pilha do jornal discute um anticorpo novo com a actividade de neutralização poderoso contra a tensão SARS-CoV-2 ancestral, assim como umas variações mais novas de SARS-CoV-2, reacendendo a esperança que poderia ser usado para impedir COVID-19.

Estudo: Um anticorpo altamente poderoso eficaz contra as variações SARS-Cov-2 do interesse. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Fundo

A pesquisa intensiva e o investimento financeiro inaudito foram devotados à revelação de antivirais eficazes e seguros e/ou de anticorpos monoclonais. Estes esforços conduziram subseqüentemente ao mercado de melhores testes para o diagnóstico da infecção, da fiscalização usando anticorpos específicos, das vacinas com taxas altas de eficácia contra SARS-CoV-2, assim como da identificação de algumas terapias específicas que provaram útil incluindo anticorpos monoclonais de neutralização.

Diversas variações SARS-CoV-2 do interesse (VOCs) têm emergido desde o fim de 2020, incluindo beta, da gama, e do delta as variações alfa. O primeiro destes era o alfa, com transmissibility mais alto de 65% a de 75% em relação à linhagem então-dominante de D614G. Esta variação SARS-CoV-2 aumentou ràpida ao domínio global.

Subseqüentemente, variações as beta e da gama foram identificadas então, ambo têm mutações comuns incluir uma substituição tripla no domínio receptor-obrigatório (RBD) da proteína viral do ponto. Estas mutações conduzem a uma afinidade mais alta de RBD para o receptor deconversão da enzima 2 (ACE2) na pilha de anfitrião, assim como a uma evasão de RBD do reconhecimento do anticorpo.

Este VOCs conduziu ressurgências sucessivas de SARS-CoV-2, assim como reduziu a eficácia de neutralizar anticorpos terapêuticos nos pacientes COVID-19. O Reinfection com SARS-CoV-2 igualmente tornou-se mais comum.

Além disso, embora biliões de doses vacinais sejam desenrolados já, alguns povos são immunocompromised e incapazes de responder com uma resposta imune eficaz à vacina.

O estudo actual examina o papel de um anticorpo monoclonal poderoso e do largo-espectro contra SARS-CoV-2 em tratar os pacientes COVID-19 severamente doentes, assim como em fornecer a imunidade passiva em indivíduos immunocompromised.

Resultados do estudo

Os pesquisadores do estudo actual identificaram o anticorpo, que denominaram P5C3, das amostras convalescentes do plasma obtidas de oito indivíduos que tinham recuperado de COVID-19. Representaram a parte de uma coorte de 40 pacientes COVID-19 hospitalizados com os anticorpos do anti-ponto. Estes oito tiveram os titers os mais altos de três-mês de anticorpos de G (Ig) da imunoglobulina do anti-ponto.

Os plasmablasts e os clone da B-pilha da memória com a actividade obrigatória do ponto o mais alto foram escolhidos expressar o anticorpo monoclonal (mAb). Os dez mAbs que mostraram a grande afinidade ao trimer do ponto, com valores eficazes metade-máximos (EC50) da concentração de 0.012-0.120 μg/mL, foram estudados mais ligando aos antígenos do ponto do VOC.

A marca de nível usada era três mAbs no uso clínico, de que REGN1033, REGN10987, e S309 incluídos. As mutações do ponto testadas ligando incluíram N439K, S477N, e E484K, que são encontrados linhagens nas beta e da gama. Adicionalmente, a mutação de L452R da variação do delta, assim como o conjunto completo de mutações que caracterizam o alfa, beta e a gama VOCs, foram avaliados igualmente.

O mAb P5C3 teve a afinidade obrigatória a mais alta, sem perda relativo à proteína ancestral do ponto, para todas as variações testadas do ponto, com o EC50 que é 0.02-0.035 μg/mL. Inversamente, o Regeneron mAb REGN10933 mostrou uma gota em afinidade obrigatória pela dobra 60. Além disso, este mAb limita a substituição tripla K417N/E484K/N501Y do beta e as variações da gama com 15 a dobra e quase 200 dobram uma mais baixa afinidade.

Quanto para a um outro produto REGN10987 de Regeneron, a perda de ligação era mais baixa para tudo à exceção da mutação de N493K, que mostrou a uma dobra 4,4 uma mais baixa afinidade. S309 era um outro anticorpo com menos afinidade obrigatória que foi encontrada para ser a dobra 12 menos do que com P5C3. Outros nove mAbs eram menos poderosos na ligação às variações do ponto.

P5C3 competiu para o RBD com o ACE2 e o REGN10933. Com REGN10987 e S309, P5C3 inibiu o emperramento por 20% non-competitively.  REGN10987 mostrou o obstáculo steric, que é definido como uma mudança na conformação provocada ligando. Isto conduziu ao emperramento competitivo parcial com ambo o outro.

Com um valor EC80 de 0,021 μg/mL, P5C3 era o anticorpo de neutralização o mais poderoso contra todas as variações testadas do ponto, mostrando a neutralização equivalente para tudo exceto S477N. Mesmo com este, o EC50 era 0,08 μg/mL. Ao contrário, REGN10933 era menos activo duplo em neutralizar a tensão ancestral mas mostrava um aumento marcado em EC50 quando a variação do ponto conteve E484K, uma mutação encontrada variações nas beta, da gama, e do Lambda.

Este teste padrão foi encontrado com REGN10987, que era igualmente menos poderoso do que P5C3 por 7-10-fold contra a mutação de E484K. Não mostrou a actividade significativa contra partículas com um ponto que contem N493K.

Quando comparado aos mAbs da marca de nível, P5C3 teve os baixos valores EC50 contra todos os mAbs testados, em 0,011 μg/mL. Contudo, REGN10933, REGN10987, e S309 todos mostraram uma mais baixa potência contra as variações de B.1.351 e de vison, o tempo todo permanecendo inalterados contra o D614G e as variações alfa.

REGN10987 e S309 ambos indicaram o potencial largo da neutralização contra estas variações, mas os valores EC80 de REGN10987 eram 5,6 - à dobra 9,5 menos poderoso do que medidos para P5C3 LS contra o 2019-nCoV e vírus de D614G, e ao S309 eram 28 - à dobra 177 menos poderoso contra todos os vírus testados.”

Os cientistas igualmente exploraram a interacção paratope-trimeric do ponto P5C3. O resumo do alvo sobreps neste caso o domínio receptor-obrigatório (RBD) do ponto.

Assim, P5C3 é uma classe mim o anticorpo de neutralização que pode ligar o RBD somente quando em uma conformação aberta. O resumo do alvo é grande, com uns 600 Å2 surge o alargamento em torno de F486, sobrepor 23 resíduos do P5C3 e dos 21 do ponto RBD. Isto esclarece suas afinidade e potência fortes.

O P5C3 usa cinco regiões dedeterminação (CDRs); a saber, CDRs H1, H2, e H3 da corrente pesada, assim como L1 e L3 da corrente clara, para ligar o RBD. Contudo, este é um modo incomum de ligação e é devido à grande separação de duas regiões dos CDR no espaço.

O resumo do mAb tem uma grande área de superfície enterrada essa períodos 600 Å2. Ocupando tal grande área sem os locais obrigatórios cruciais específicos, este domínio deve escapar mutações da resistência. De facto, mesmo as mutações tais como K417N ou E484K, que sobrepor a margem do resumo obrigatório de P5C3, são ainda suscetíveis à neutralização.

Seus modos obrigatórios envolvem algumas das costas da proteína do ponto, interacções com o receptor ACE2, e contactos hidrofóbicas com o núcleo de RBD. Isto indica que o vírus não pode prontamente evoluir mutações do escape a P5C3 sem comprometer sua integridade antigénica pela dobradura de proteína defeituosa ou afinidade obrigatória perdedora para o receptor ACE2.

O anticorpo interage com o ACE2 em um local que sobreposições mais das mutações encontradas nas variações do ponto, centradas em F486 no RBD. O facto de que P5C3 sobrepor ou interage, individualmente ou nos conjuntos, com os 21 antígenos do ponto permite que supere as perdas da afinidade que ocorrem em conseqüência das mutações localizadas. As mutações neste resumo assim exercem realmente um custo em termos da aptidão viral severamente comprometida.

Este mAb foi encontrado para proteger contra a infecção com SARS-CoV-2 em um modelo do hamster quando dado profilàctica. Os níveis virais do RNA eram mais baixos por 4 entram o tecido de pulmão animal tratado em relação aos controles.

De todo mas a mais baixa dose, o vírus infeccioso não podia ser detectado no tecido de pulmão em nenhum animal. Além disso, mesmo na mais baixa dose, quatro de sete animais tiveram um vírus infeccioso indetectável, visto que os outro tiveram uma contagem de partícula viral mais baixa de 2 registros.

Implicações

P5C3 é um mAb de neutralização poderoso que interaja com o RBD aberto para obstruir o emperramento ACE2. Ao contrário da outra classe eu anticorpos no uso clínico actual, ele retenho a actividade inibitório contra todas as variações do ponto na circulação.

Prevê-se que as mutações directas no RBD no local do contacto com P5C3 impactarão invariàvel a afinidade para ACE2, tendo por resultado uma infectividade e uma aptidão totais reduzidas do vírus.”

A protecção excelente contra a infecção SARS-CoV-2 em hamster tratados estende mais in vitro os resultados da neutralização. Além disso, P5C3 não compete para ACE2 que liga com outros anticorpos de neutralização, que os meios eles podem ser usados como um cocktail para aumentar a actividade de neutralização e para impedir a emergência de mutações do escape.

Os pesquisadores igualmente sugerem que P5C3 possa ser parte de uma família pública do anticorpo, compartilhando do alelo VH1-58. Total, este anticorpo oferece uma opção terapêutica para os indivíduos immunocompromised que podem ser protegidos pela administração duas ou três vezes um o ano.

Com suas propriedades de neutralização poderosos contra todas as mutações do ponto e variações SARS-CoV-2 identificou até agora e a protecção in vivo profiláctica demonstrada no modelo do desafio do hamster, P5C3 representa um anticorpo da melhor-em-classe anti-SARS-CoV-2 para o uso no ajuste profiláctico.”

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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