Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Anticuerpo de neutralización potente contra las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación

La enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus, que es causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, se ha referido exacto como el brote más devastador de este siglo. La esperanza inicial que las vacunas rápidamente desarrolladas ayudarían a terminar la amenaza masiva presentó por SARS-CoV-2 al bienestar de la vida humana, de la salud, social y económico disminuyó frente a la aparición de las variantes virales múltiples que eran más transmisibles y/o capaces de resistir la neutralización por los anticuerpos sacados por deformaciones anteriores.

Un nuevo papel publicado en los partes de la célula del gorrón discute un nuevo anticuerpo con actividad de neutralización potente contra la deformación ancestral SARS-CoV-2, así como más nuevas variantes de SARS-CoV-2, reencendiendo esperanza que podría ser utilizado para prevenir COVID-19.

Estudio: Un anticuerpo altamente potente efectivo contra las variantes SARS-Cov-2 de la preocupación. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Fondo

La investigación intensiva y la inversión financiera sin precedente se han dedicado al revelado de antivirals de manera efectiva y seguros y/o de anticuerpos monoclonales. Estos esfuerzos han llevado posteriormente al márketing de mejores pruebas para la diagnosis de la infección, de la vigilancia usando los anticuerpos específicos, de las vacunas con altas tasas de eficacia contra SARS-CoV-2, así como de la identificación de algunas terapias específicas que han probado útil incluyendo los anticuerpos monoclonales de neutralización.

Varias variantes SARS-CoV-2 de la preocupación (VOCs) han emergido desde finales de 2020, incluyendo las variantes alfa, beta, gammas, y del delta. El primer de éstos era la alfa, con una transmisibilidad más alta del 65% a del 75% con respecto al linaje entonces-dominante de D614G. Esta variante SARS-CoV-2 subió rápidamente a la dominación global.

Posteriormente, las variantes beta y gammas entonces fueron determinadas, que tienen mutaciones comunes incluyendo una substitución triple en el dominio receptor-obligatorio (RBD) de la proteína viral del pico. Estas mutaciones llevan a una afinidad más alta de RBD para el receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) en la célula huesped, así como a la evasión de RBD del reconocimiento del anticuerpo.

Este VOCs ha impulsado resurgimientos sucesivos de SARS-CoV-2, así como ha reducido la eficacia de neutralizar los anticuerpos terapéuticos en los pacientes COVID-19. La reinfección con SARS-CoV-2 también ha llegado a ser más común.

Por otra parte, aunque los mil millones de dosis vaccíneas se hayan desarrollado ya, algunas personas no pueden immunocompromised y responder con una inmunorespuesta efectiva a la vacuna.

El estudio actual examina el papel de un anticuerpo monoclonal potente y del amplio-espectro contra SARS-CoV-2 en tratar a los pacientes seriamente enfermos COVID-19, así como ofrecer inmunidad pasiva en individuos immunocompromised.

Conclusión del estudio

Los investigadores del estudio actual determinaron el anticuerpo, que llamaron P5C3, de las muestras convalecientes del plasma obtenidas a partir de ocho individuos que se habían recuperado de COVID-19. Representaron la parte de una cohorte de 40 pacientes hospitalizados COVID-19 con los anticuerpos del anti-pico. Estos ocho tenían los títulos de tres meses más altos de los anticuerpos de G (Ig) de la inmunoglobulina del anti-pico.

Los plasmablasts y las copias del linfocito B de la memoria con la actividad obligatoria del pico más alto fueron elegidos para expresar el anticuerpo monoclonal (mAb). Los diez mAbs que mostraron la afinidad más grande al trímero del pico, con valores efectivos mitad-máximos (EC50) de la concentración de 0.012-0.120 μg/mL, fueron estudiados más lejos para atar a los antígenos del pico del VOC.

La prueba patrón usada era tres mAbs en uso clínico, cuyo REGN1033, REGN10987, y S309 incluidos. Las mutaciones del pico probadas para atar incluyeron N439K, S477N, y E484K, que se encuentran en los linajes beta y gammas. Además, la mutación de L452R de la variante del delta, así como el equipo completo de mutaciones que caracterizaban el VOCs alfa, beta y gamma, también fueron evaluados.

El mAb P5C3 tenía la afinidad obligatoria más alta, sin baja en relación con la proteína ancestral del pico, para todas las variantes probadas del pico, con el EC50 siendo 0.02-0.035 μg/mL. Inversamente, el Regeneron mAb REGN10933 mostró una caída en afinidad obligatoria por el doblez 60. Una vez más este mAb limita la substitución triple K417N/E484K/N501Y del beta y las variantes gammas con 15 el doblez y casi 200 doblan una afinidad más inferior.

En cuanto a otro producto REGN10987 de Regeneron, la baja de atar era más inferior para todos a excepción de la mutación de N493K, que mostró a doblez 4,4 una afinidad más inferior. S309 era otro anticuerpo con menos afinidad obligatoria que fue encontrada para ser el doblez 12 menos que con P5C3. Los otros nueve mAbs eran menos potentes en atar a las variantes del pico.

P5C3 compitió para el RBD con ACE2 y REGN10933. Con REGN10987 y S309, P5C3 inhibió el atascamiento por el 20% no competitivo.  REGN10987 mostró el obstáculo estérico, se define que como un cambio en la conformación accionada atando. Esto llevó al atascamiento competitivo parcial con ambos los otros.

Con un valor EC80 de 0,021 μg/mL, P5C3 era el anticuerpo de neutralización más potente contra todas las variantes probadas del pico, mostrando la neutralización equivalente para todos excepto S477N. Incluso con esto, el EC50 era 0,08 μg/mL. En cambio, REGN10933 era menos activo doble en la neutralización de la deformación ancestral pero mostró un aumento marcado en variantes de EC50 cuando la variante del pico contuvo E484K, una mutación encontrada en el beta, gamma, y de la lambda.

Esta configuración fue encontrada con REGN10987, que era también menos potente que P5C3 por 7-10-fold contra la mutación de E484K. No mostró actividad importante contra partículas con un pico que contenía N493K.

Cuando estaba comparado a los mAbs de la prueba patrón, P5C3 tenía valores inferiores EC50 contra todos los mAbs probados, en 0,011 μg/mL. Sin embargo, REGN10933, REGN10987, y S309 todo mostraron una potencia más inferior contra las variantes de B.1.351 y del visión, todo este tiempo siguiendo siendo inalterados contra el D614G y las variantes alfa.

REGN10987 y S309 ambos visualizaron potencial amplio de la neutralización contra estas variantes, pero los valores EC80 de REGN10987 eran 5,6 - al doblez 9,5 menos potente que medidos para P5C3 LS contra el 2019-nCoV y virus de D614G, y a S309 eran 28 - al doblez 177 menos potente contra todos los virus probados.”

Los científicos también exploraron la acción recíproca paratope-trímera del pico P5C3. El epitopo del objetivo en este caso recubrió el dominio receptor-obligatorio (RBD) del pico.

Así, P5C3 es un anticuerpo de neutralización de la clase I que puede atar el RBD solamente cuando en una conformación abierta. El epitopo del objetivo es grande, con 600 Å2 alisa extendiendo alrededor de F486, recubriendo 23 residuos del P5C3 y los 21 del pico RBD. Esto explica su afinidad y potencia fuertes.

El P5C3 utiliza cinco regiones de complementariedad-determinación (CDRs); a saber, CDRs H1, H2, y H3 de la cadena pesada, así como L1 y L3 de la cadena liviana, atar el RBD. Sin embargo, ésta es una manera inusual de atar y es debido a la separación grande de dos regiones de los CDR en espacio.

El epitopo del mAb tiene una superficie soterrada grande esa las envergaduras 600 Å2. Ocupando tal área extensa sin los puntos de enlace cruciales específicos, este dominio debe escape mutaciones de la resistencia. De hecho, incluso las mutaciones tales como K417N o E484K, que recubren el margen del epitopo obligatorio de P5C3, son todavía susceptibles a la neutralización.

Sus maneras obligatorias implican algunos de los cabos de la proteína del pico, acciones recíprocas con el receptor ACE2, y contactos hidrofóbicos con la base de RBD. Esto indica que el virus no puede desarrollar fácilmente mutaciones del escape a P5C3 sin el compromiso de su integridad antigénica por el plegamiento de proteína defectuoso o de la afinidad obligatoria perdidosa para el receptor ACE2.

El anticuerpo obra recíprocamente con ACE2 en un sitio que recubra la mayor parte de las mutaciones encontradas en las variantes del pico, centrado en F486 en el RBD. El hecho de que P5C3 recubra u obre recíprocamente, individualmente o en atados, con 21 antígenos del pico permite que venza las bajas de la afinidad que ocurren como resultado de mutaciones localizadas. Las mutaciones en este epitopo ejercen así real un costo en términos de aptitud física viral seriamente comprometida.

Este mAb fue encontrado para proteger contra la infección con SARS-CoV-2 en un modelo del hámster cuando estaba dado profiláctico. Los niveles virales del ARN eran más inferiores por 4 abren una sesión el tejido pulmonar animal tratado con respecto a mandos.

En absoluto sino la dosis más inferior, el virus infeccioso no podía ser descubierto en tejido pulmonar en ningún animal. Además, incluso en la dosis más inferior, cuatro de siete animales tenían un virus infeccioso imperceptible, mientras que los otros tenían una cuenta de partícula viral más inferior de 2 troncos.

Implicaciones

P5C3 es un mAb de neutralización potente que obra recíprocamente con el RBD abierto para cegar el atascamiento ACE2. A diferencia de otros anticuerpos de la clase I en uso clínico actual, conserva actividad inhibitoria contra todas las variantes del pico en la circulación.

Se predice que las mutaciones directas en el RBD en el sitio del contacto con P5C3 afectarán invariable la afinidad para ACE2, dando por resultado una contagiosidad y una aptitud física totales reducidas del virus.”

La protección excelente contra la infección SARS-CoV-2 en hámsteres tratados amplía más lejos los resultados ines vitro de la neutralización. Por otra parte, P5C3 no compite para ACE2 que ata con otros anticuerpos de neutralización, que los medios ellos se pueden utilizar como cóctel para aumentar actividad de neutralización y para prevenir la aparición de las mutaciones del escape.

Los investigadores también sugieren que P5C3 pueda ser parte de una familia pública del anticuerpo, compartiendo el alelo VH1-58. Total, este anticuerpo ofrece una opción terapéutica para los individuos immunocompromised que pueden ser protegidos por la administración dos o tres veces al año.

Con sus propiedades de neutralización potentes contra todas las mutaciones del pico y variantes SARS-CoV-2 determinó hasta ahora y la protección in vivo profiláctica demostrada en el modelo del reto del hámster, P5C3 representa un anticuerpo de la mejor-en-clase anti-SARS-CoV-2 para el uso en la fijación profiláctica.”

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Thomas, Liji. (2021, October 10). Anticuerpo de neutralización potente contra las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación. News-Medical. Retrieved on January 23, 2022 from https://www.news-medical.net/news/20211010/Powerful-neutralizing-antibody-against-SARS-CoV-2-variants-of-concern.aspx.

  • MLA

    Thomas, Liji. "Anticuerpo de neutralización potente contra las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación". News-Medical. 23 January 2022. <https://www.news-medical.net/news/20211010/Powerful-neutralizing-antibody-against-SARS-CoV-2-variants-of-concern.aspx>.

  • Chicago

    Thomas, Liji. "Anticuerpo de neutralización potente contra las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20211010/Powerful-neutralizing-antibody-against-SARS-CoV-2-variants-of-concern.aspx. (accessed January 23, 2022).

  • Harvard

    Thomas, Liji. 2021. Anticuerpo de neutralización potente contra las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación. News-Medical, viewed 23 January 2022, https://www.news-medical.net/news/20211010/Powerful-neutralizing-antibody-against-SARS-CoV-2-variants-of-concern.aspx.