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Lipides, COVID-19, et immunité d'hôte

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère qui a apparu à Wuhan, Chine, en décembre 2019, a infecté plus de 237 millions mondiaux et entraînés les morts de plus de 4,85 millions. Ceci a mené à la recherche intensive dans la pathogénie de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus afin de régler les caractéristiques cliniques et éviter l'invalidité et la mort.

Une étude neuve publiée dans le tourillon de la recherche lipidique d'une équipe de recherche à l'Université de Pennsylvanie examine le rôle joué par des lipides dans cette maladie.

Interactions entre les coronaviruses et les lipides d'hôte, y compris le grippement de récepteur et la fusion, retouche des membranes bonnet-dérivées endoplasmiques pour former des organelles de réplication, et altération dans le métabolisme des lipides pour introduire la réplication virale.

Mouvement propre

La plupart des maladies respiratoires virales chez l'homme sont provoquées par des adénovirus ou par des virus avec un génome d'acide ribonucléique (ARN). Sans compter que SARS-CoV-2, ceci comprend le virus respiratoire syncytial (RSV), le virus de la grippe, le virus para-influenzae, et des rhinovirus.

Ces virus entraînent en grande partie une infection des voies respiratoires supérieures bénigne. Dans des cas sévères, cependant, les voies respiratoires inférieures sont impliquées. Des réactions immunitaires d'hôte sont visées à mettre en sommeil les caractéristiques cliniques de l'infection, ainsi à induire la tolérance de maladie ou à réduire la charge virale par résistance antivirale de commande. Les résultats sont de libérer l'infection.

Le du côté incliné de la réaction immunitaire antivirale est les effets inverses provoqués par l'activation des médiateurs pro-inflammatoires. Ceux-ci peuvent déclencher les phénomènes hyper-inflammatoires systémiques qui endommagent des lésions tissulaires sévères, ayant pour résultat le dysfonctionnement et le syndrome de détresse respiratoire aigu de système multiple (ARDS) qui est caractéristique des patients en critique mauvais COVID-19.

Les molécules de tolérance d'hôte sont essentielles à moduler cette cascade inflammatoire de signalisation et à éviter de ce fait le tort sévère à l'hôte.

Lipides et entrée virale

Les virus présentent la cellule hôte par l'intermédiaire de leurs membranes cellulaires, qui sont riches en lipides. Pendant l'infection SARS-CoV-2, les attaches viraux de membrane à la membrane de cellule hôte par l'intermédiaire de la fusion qui est assistée par la protéine virale de pointe suivant son grippement au récepteur cellulaire de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 d'hôte (ACE2). La prochaine opération comporte le clivage protéolytique de la pointe à la surface adjacente entre les deux sous-unités.

L'opération de fusion dépend, cependant, de l'ajout d'un groupe de palmitoyl à la protéine de pointe. De même, la protéine de pointe doit être acylée par l'enzyme de l'hôte ZDHHC20 pour que le virus soit contagieuse, comme ceci introduit des interactions de membrane de pointe-lipide.

Ce virus grippe également le cholestérol dans des particules (HDL) de lipoprotéine de haute densité. À cet effet, la prise de lipoprotéine lourde par le type 1 du récepteur B de Scavenger de récepteur de lipoprotéine lourde (SR-B1) entraîne l'entrée virale accrue en cellules d'ACE2-positive.

Les molécules multiples de lipide affectent la fluidité et la courbure de la membrane. Par exemple, le phosphatidylethanolamine et le cholestérol augmentent la fluidité et la courbure négative de membrane, permettant à la fusion virale de se produire. L'opposé se produit avec des lysophospholipids.

Ainsi, les composés capables de modifier la composition de lipide de membrane peuvent empêcher l'infection par un certain nombre de virus, augmentant le spectre de l'activité tout en réduisant la possibilité de résistance. L'étude actuelle discute la molécule LJ001, qui est un photosensibilisateur qui est activé par la lumière pour produire de l'activité oxydante sur les substrats insaturés de phospholipide, de ce fait rendant la membrane rigide et impossible de participer à la fusion virale.

Tandis que la rigidité de membrane se produit dans l'hôte et des membranes virales, seulement l'ancien est capable du réglage par l'intermédiaire de la synthèse des lipides neufs. Ce composé peut mener au développement des types neufs d'antivirals par ce mécanisme d'activité.

D'autres classes des composés antiviraux potentiels comprennent les analogues amphipathiques rigides d'inhibiteurs (RAFIs) et de nucléoside de fusion qui évitent la formation négative de courbure par constitution dans les membranes.

Les radeaux de lipide sont également importants en facilitant l'endocytose virale, car ils sont riches en cholestérol et glycosphingolipids, qui expriment des hauts niveaux des récepteurs de surface de cellules. Les sphingomyelinases acides et neutres peuvent décomposer des sphingomyélines dans des radeaux de lipide au céramide, de ce fait améliorant la courbure négative et augmentant la fluidité.

En conclusion, les lipides peuvent modifier la conformation des récepteurs sur le virus ou les cellules hôte pour empêcher le grippement viral et l'infection suivante. La protéine de pointe grippe l'acide linoléique fortement, le stabilisant dans la conformation verrouillée de sorte qu'elle ne puisse pas engager dans le récepteur ACE2. Les acides gras d'oméga-3, dont l'acide linoléique est un membre, peuvent empêcher ainsi le pouvoir infectant viral.

Lipides et réplication virale

Les molécules de lipide détournent également les voies cellulaires de lipide afin d'assurer les substrats oxydants adéquats soyez procurable pour des procédés de réplication virale. Ceci se produit par l'intermédiaire du recrutement du phosphatidyl-inositol 4 (PI4) - kinase IIIβ en transformant des membranes cellulaires.

les virus ARN de Positif-sens utilisent les organelles liées par membrane de réplication (ROs) pour augmenter le rendement de la réplication virale et peut-être pour éviter la réaction antivirale d'hôte en masquant les particules virales de la reconnaissance immunisée. Pour SARS-CoV-2, le ROS viennent du réticulum endoplasmique, assisté par l'intermédiaire des protéines non-structurelles virales.

La phospholipase cytosolique A2α (cPLA2α) est également impliquée dans ce procédé et offre un objectif pour réduire la réplication virale. La biosynthèse de cholestérol est principale à l'infection SARS-CoV-2, y compris plusieurs gènes qui participent au métabolisme et au transport de cette molécule de lipide.

Des particules virales se sont également avérées pour localiser avec les gouttelettes de lipide, qui pourraient signifier que la dernière offre une plate-forme pour la réplication. La voie de SREBP a pu être ainsi un objectif thérapeutique de carter-coronavirus.

L'examen critique in vitro des médicaments repurposed prouve que le phospholipidosis est fortement lié à l'activité anti-SARS-CoV-2. Davantage de recherche est exigée pour évaluer la valeur clinique de ces découvertes.

Lipides et inflammation

Les médiateurs inflammatoires sont également des lipides qui sont dérivés des eicosanoids. Ceux-ci comprennent des prostanoïdes, comportant les prostaglandines (PGs) et le thromboxane (Tx), qui sont produits par des cyclo-oxygénases (COXs) - 1 et -2 ; leukotrienes par l'intermédiaire des enzymes de lipoxygénase (SAUMON FUMÉ) ; aussi bien que les acides epoxyeicosatrienoic (EETs) et l'acide 20 hydroxyeicosatetraenoic (20-HETE) qui sont constitués par des enzymes du cytochrome (CYP) P450.

Tandis que certains de ces dérivés sont des immunomodulators, ils peuvent également empêcher la réplication virale et la réaction immunitaire d'hôte. D'autres pourraient mener à une tempête de cytokine qui déclenche COVID-19 sévère ou critique.

Les expériences de souris indiquent une réponse favorable à l'inhibition COX-2, à l'inhibition PGE2, et PGD2 à l'agonisme du récepteur DPr1 ou à l'inhibition DPr2. D'autres composantes de ces voies sont également directement impliquées dans les infections respiratoires virales par leur effet sur l'immunité d'hôte ou indirectement en introduisant une réaction fibrotique.

Les médicaments aiment le montélukast, qui affecte la voie de SAUMON FUMÉ, sont proposés d'être utiles dans les patients COVID-19 hospitalisés en réduisant le risque d'étape progressive. Cependant, les tests cliniques sont encore en cours pour évaluer leur installation.

Les acides d'Epoxyeicosatrienoic (EETs) sont des médicaments anti-inflammatoires puissants qui agissent en empêchant l'activation nucléaire cytokine-induite du κB de facteur (N-F-κB) et l'adhérence de leucocyte à la paroi vasculaire. 20-HETE a l'effet opposé ; cependant, leur rôle dans des réactions immunitaires de SARS-CoV-2-related n'est pas encore clair.

Lipidomics dans COVID-19

COVID-19 est associé à une commande des vitesses à l'oxydation des acides gras, suivant les indications des patients présentant le traumatisme ou le SIDA (AIDS). Ainsi c'est susceptible un changement courant de la réaction métabolique pendant une maladie grave, et la guérison est accompagnée du renvoi de la lipoprotéine lourde et des lipoprotéines à basse densité (LDL) aux niveaux normaux.

Sphingosine-1-phosphate (S1P) est réduit dans COVID-19, peut-être à cause des taux de HDL diminués puisque ce dernier est la molécule de transporteur pour S1P dans le sang. Cette réduction a pu mener à l'amortissement de beaucoup de procédés biologiques impliqués dans l'inflammation et les lésions tissulaires.

L'activité accrue de la phospholipase A2 est également vue dans COVID-19, comme montré par le glycerophospholipid réduit et les niveaux accrus de lysophospholipid. La synthèse eicosanoïde est également augmentée, et les niveaux PLA2 élevés peuvent être un signe tôt de COVID-19 sévère.

Cependant, seulement la revue à long terme déterminera si c'est vraie de l'altération de lipide dans les patients COVID-19.

Conclusion

« Le rôle intégral des lipides dans la durée de vie utile virale propose que cela la désignation d'objectifs de ces voies puisse être une stratégie thérapeutique viable. Les analyses lipidomic séquentielles dans les personnes avec COVID-19 peuvent recenser les voies spécifiques de lipide qui négocient la réaction hétérogène au viral infection, servir de biomarqueurs pronostiques, ou contribuent à la séquelle à long terme. »

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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