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Lipidi, COVID-19 ed immunità ospite

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo che è emerso nel dicembre 2019 a Wuhan, Cina, ha infettato oltre 237 milioni mondiali ed ha causato le morti oltre di 4,85 milioni. Ciò piombo a ricerca intensiva sulla patogenesi della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus per gestire le funzionalità cliniche ed impedire l'inabilità e la morte.

Un nuovo studio pubblicato nel giornale della ricerca sui lipidi da un gruppo dei ricercatori all'università della Pennsylvania esamina il ruolo svolto dai lipidi in questa malattia.

Interazioni fra i coronaviruses ed i lipidi ospite, compreso l'associazione del ricevitore e la fusione, ricostruzione delle membrane reticolo-derivate endoplasmatiche per formare gli organelli della replica ed alterazioni nel metabolismo dei lipidi per promuovere replicazione virale.

Sfondo

La maggior parte delle malattie respiratorie virali in esseri umani sono causate dagli adenovirus o dai virus con un genoma dell'acido ribonucleico (RNA). Oltre a SARS-CoV-2, questo include il virus respiratorio sinciziale (RSV), il virus dell'influenza, il virus parainfluenzale ed i rhinoviruses.

Questi virus principalmente causano un'infezione respiratoria superiore delicata. In casi gravi, tuttavia, le vie respiratorie più basse sono implicate. Le risposte immunitarie ospite sono mirate a al muting le funzionalità cliniche dell'infezione, così all'induzione della resistenza alle malattie o a diminuire il caricamento virale dalla resistenza antivirale d'attivazione. Il risultato è di annullare l'infezione.

Il lato negativo della risposta immunitaria antivirale è gli effetti contrari causati dall'attivazione dei mediatori pro-infiammatori. Questi possono avviare i fenomeni iper-infiammatori sistematici che causano il danno di tessuto severo, con conseguente disfunzione di sistema multiplo e sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS) che è caratteristica dei pazienti criticamente malati COVID-19.

Le molecole di tolleranza ospite sono determinanti per la modulazione della questa cascata infiammatoria di segnalazione e così impedire il danno severo al host.

Lipidi ed entrata virale

I virus registrano la cellula ospite tramite loro membrane cellulari, che sono ricche in lipidi. Durante l'infezione SARS-CoV-2, i attaches virali della membrana alla membrana cellulare ospite via fusione che è mediata dalla proteina virale della punta che segue la sua associazione al recettore cellulare dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 ospite (ACE2). Il punto seguente comprende la fenditura proteolitica della punta all'interfaccia fra i due sottounità.

Il punto di fusione dipende, tuttavia, dall'aggiunta di un gruppo di palmitoyl alla proteina della punta. Similmente, la proteina della punta deve essere acilata dall'enzima ospite ZDHHC20 affinchè il virus sia infettiva, come questa promuove le interazioni della membrana del punta-lipido.

Questo virus egualmente lega il colesterolo all'interno delle particelle della lipoproteina (HDL) ad alta densità. A questo scopo, l'assorbimento di HDL dal tipo 1 del ricevitore B dell'organismo saprofago del ricevitore di HDL (SR-B1) causa l'entrata virale aumentata in celle di ACE2-positive.

Le molecole multiple del lipido pregiudicano la fluidità e la curvatura della membrana. Per esempio, il phosphatidylethanolamine ed il colesterolo aumentano la fluidità e la curvatura negativa della membrana, permettendo che la fusione virale accada. L'opposto si presenta con i lysophospholipids.

Quindi, i composti capaci di alterazione della composizione lipidica della membrana possono inibire l'infezione da una serie di virus, aumentanti lo spettro di attività mentre diminuiscono la possibilità della resistenza. Lo studio corrente discute la molecola LJ001, che è un fotosensibilizzatore che è attivato da indicatore luminoso per generare l'attività ossidativa sui substrati insaturi del fosfolipide, così rendendo la membrana rigida ed incapace di partecipare alla fusione virale.

Mentre la rigidità della membrana si presenta in sia host che membrane virali, solo il precedente è capace della riparazione via la sintesi di nuovi lipidi. Questo composto può piombo allo sviluppo dei nuovi tipi di antivirals attraverso questo meccanismo di attività.

Altre classi di composti antivirali potenziali comprendono gli analoghi amphipathic rigidi degli inibitori (RAFIs) e del nucleoside di fusione che impediscono la formazione negativa di curvatura dall'incorporazione nelle membrane.

Le zattere del lipido sono egualmente importanti nella facilitazione del endocytosis virale, poichè sono ricche di colesterolo e di glycosphingolipids, che esprimono gli alti livelli dei ricevitori della superficie delle cellule. Gli sphingomyelinases acidi e neutrali possono scomporre la sfingomielina nelle zattere del lipido al cerammide, così migliorando la curvatura negativa ed aumentando la fluidità.

Per concludere, i lipidi possono alterare la conformazione dei ricevitori sul virus o sulle cellule ospiti per inibire l'associazione virale e l'infezione successiva. La proteina della punta lega strettamente l'acido linoleico, stabilizzandolo nella conformazione bloccata in moda da non poterla impegnarsi con il ricevitore ACE2. Gli acidi grassi Omega-3, di cui l'acido linoleico è un membro, possono inibire così l'infettività virale.

Lipidi e replicazione virale

Le molecole del lipido egualmente dirottano le vie cellulari del lipido in modo da assicurare i substrati ossidativi adeguati sia a disposizione per i trattamenti della replicazione virale. Ciò si presenta via l'assunzione di fosfatidilinositolo 4 (PI4) - chinasi IIIβ nella ricostruzione delle membrane cellulari.

i virus a RNA di Positivo-senso utilizzano agli gli organelli diretti a membrana della replica (ROs) per aumentare il risparmio di temi della replicazione virale e forse per impedire la risposta antivirale ospite mascherando le particelle virali il riconoscimento immune. Per SARS-CoV-2, il ROS viene dal reticolo endoplasmatico, mediato via le proteine non strutturali virali.

La fosfolipasi citosolica A2α (cPLA2α) egualmente è compresa in questo trattamento ed offre un obiettivo per la diminuzione della replicazione virale. La biosintesi del colesterolo è chiave all'infezione SARS-CoV-2, compreso parecchi geni che partecipano al metabolismo ed al trasporto di questa molecola del lipido.

Le particelle virali egualmente sono state trovate per localizzare con le goccioline del lipido, in grado di significare che l'offerta posteriore una piattaforma per la replica. La via di SREBP ha potuto così essere un obiettivo pan--coronavirus terapeutico.

La selezione in vitro delle droghe repurposed indica che il phospholipidosis è collegato forte ad attività anti-SARS-CoV-2. Ulteriore ricerca è richiesta per valutare il valore clinico di questi risultati.

Lipidi ed infiammazione

I mediatori infiammatori sono egualmente lipidi che sono derivati dai eicosanoids. Questi includono i prostanoidi, comprendendo le prostaglandine (PGs) ed il thromboxane (Tx), che sono prodotti dai cyclooxygenases (COXs) - 1 e -2; leukotrienes via gli enzimi della lipossigenasi (SALMONE AFFUMICATO); così come gli acidi epoxyeicosatrienoic (EETs) e 20 l'acido hydroxyeicosatetraenoic (20-HETE) che sono costituiti dagli enzimi del citocromo (CYP) P450.

Mentre alcuni di questi derivati sono immunomodulatori, possono anche inibire la replicazione virale e la risposta immunitaria ospite. Altri potrebbero piombo ad una tempesta di citochina che avvia COVID-19 severo o critico.

Gli esperimenti del mouse indicano una risposta favorevole ad inibizione COX-2, ad inibizione PGE2 e PGD2 ad agonismo del ricevitore DPr1 o ad inibizione DPr2. Altre componenti di queste vie egualmente direttamente sono implicate nelle infezioni respiratorie virali con il loro effetto su immunità ospite o indirettamente promuovendo una risposta fibrotica.

Le droghe gradiscono il montelukast, che pregiudica la via del SALMONE AFFUMICATO, sono suggerite di essere utili in pazienti ospedalizzati COVID-19 diminuendo il rischio di progressione. Tuttavia, i test clinici sono ancora in corso valutare la loro utilità.

Gli acidi di Epoxyeicosatrienoic (EETs) sono droghe antinfiammatorie potenti che agiscono inibendo da attivazione del κB di fattore (N-F-κB) e dall'l'aderenza nucleari indotte da citochina del leucocita alla parete vascolare. 20-HETE ha l'effetto opposto; tuttavia, il loro ruolo nelle risposte immunitarie di SARS-CoV-2-related non è ancora chiaro.

Lipidomics in COVID-19

COVID-19 è associato con uno spostamento all'ossidazione dell'acido grasso, secondo le indicazioni dei pazienti con il trauma o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Così questo è probabile un'alterazione comune nella risposta metabolica durante la malattia critica ed il ripristino è accompagnato dal rendimento di HDL e delle lipoproteine a bassa densità (LDL) ai livelli normali.

Sphingosine-1-phosphate (S1P) è diminuito in COVID-19, forse a causa dei livelli in diminuzione di HDL poiché l'ultimo è la molecola dei portafili per S1P nel sangue. Questa riduzione ha potuto piombo all'inumidimento di molti trattamenti biologici in questione nell'infiammazione e nel danno di tessuto.

L'attività aumentata della fosfolipasi A2 inoltre è veduta in COVID-19, come indicato dal glycerophospholipid diminuito e dai livelli aumentati del lysophospholipid. La sintesi di Eicosanoid egualmente è aumentata ed i livelli elevati PLA2 possono essere un segnale in anticipo di COVID-19 severo.

Tuttavia, soltanto seguito a lungo termine determinerà se questo è vero per le alterazioni del lipido in pazienti COVID-19.

Conclusione

“Il ruolo integrale dei lipidi nel ciclo di vita virale suggerisce che quello mirare a queste vie possa essere una strategia terapeutica possibile. Le analisi lipidomic seriali in persone con COVID-19 possono identificare le vie specifiche del lipido che mediano la risposta eterogenea all'infezione virale, servire da biomarcatori prognostici, o contribuiscono alle conseguenze a lungo termine.„

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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