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Lipidos, COVID-19, e imunidade do anfitrião

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) que emergiu em Wuhan, China, em dezembro de 2019, contaminou sobre 237 milhões mundiais e causou as mortes sobre de 4,85 milhões. Isto conduziu à pesquisa intensiva na patogénese da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) a fim controlar as características clínicas e impedir a inabilidade e a morte.

Um estudo novo publicado no jornal da pesquisa de lipido de uma equipe dos pesquisadores na Universidade da Pensilvânia examina o papel jogado por lipidos nesta doença.

Interacções entre coronaviruses e lipidos do anfitrião, incluindo o emperramento e a fusão do receptor, a remodelação das membranas segundo estômago-derivadas endoplasmic para formar os organelles da réplica, e as alterações no metabolismo de lipido para promover a réplica viral.

Fundo

A maioria de doenças respiratórias virais nos seres humanos são causadas por vírus adenóides ou por vírus com um genoma do ácido ribonucléico (RNA). Além de SARS-CoV-2, isto inclui o vírus syncytial respiratório (RSV), o virus da gripe, o vírus de Parainfluenza, e rhinoviruses.

Estes vírus causam na maior parte uma infecção respiratória superior suave. Em casos severos, contudo, as vias respiratórias mais baixas são involvidas. As respostas imunes do anfitrião são visadas em abafar as características clínicas da infecção, assim em induzir a tolerância de doença ou em reduzir a carga viral pela resistência antivirosa de activação. O resultado é cancelar a infecção.

O downside da resposta imune antivirosa é os efeitos adversos causados pela activação de mediadores pro-inflamatórios. Estes podem provocar os fenômenos hyper-inflamatórios sistemáticos que causam dano de tecido severo, tendo por resultado a deficiência orgânica do sistema múltiplo e a síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS) que é característica dos pacientes COVID-19 crìtica doentes.

As moléculas da tolerância do anfitrião são cruciais a modular esta cascata inflamatório da sinalização e assim a impedir o dano severo ao anfitrião.

Lipidos e entrada viral

Os vírus incorporam a pilha de anfitrião através de suas membranas de pilha, que são ricas nos lipidos. Durante a infecção SARS-CoV-2, os diplomatas virais da membrana à membrana de pilha do anfitrião através da fusão que é negociada pela proteína viral do ponto que segue seu emperramento ao receptor deconversão da pilha da enzima 2 do anfitrião (ACE2). O passo seguinte envolve a segmentação proteolytic do ponto na relação entre as duas subunidades.

A etapa da fusão depende, contudo, da adição de um grupo do palmitoyl à proteína do ponto. Similarmente, a proteína do ponto deve ser acylated pela enzima do anfitrião ZDHHC20 para que o vírus seja infeccioso, como esta promove interacções da membrana do ponto-lipido.

Este vírus igualmente liga o colesterol dentro das partículas da lipoproteína (HDL) high-density. Com tal fim, a tomada de HDL pelo tipo do receptor B do SCAVENGER do receptor de HDL - 1 (SR-B1) causa a entrada viral aumentada em pilhas de ACE2-positive.

As moléculas múltiplas do lipido afectam a fluidez e a curvatura da membrana. Por exemplo, o phosphatidylethanolamine e o colesterol aumentam a fluidez e a curvatura negativa da membrana, permitindo que a fusão viral ocorra. O oposto ocorre com lysophospholipids.

Assim, os compostos capazes de alterar a composição de lipido da membrana podem inibir a infecção por um número de vírus, aumentando o espectro da actividade ao reduzir a possibilidade de resistência. O estudo actual discute a molécula LJ001, que é um photosensitizer que seja activado pela luz para gerar a actividade oxidativo em carcaças não saturadas do phospholipid, assim fazendo a membrana rígida e incapaz de participar na fusão viral.

Quando a rigidez da membrana ocorrer no anfitrião e nas membranas virais, simplesmente o anterior é capaz do reparo através da síntese de lipidos novos. Este composto pode conduzir à revelação dos novos tipos de antivirais através deste mecanismo da actividade.

Outras classes de compostos antivirosos potenciais incluem os analogs amphipathic rígidos dos inibidores (RAFIs) e do nucleoside da fusão que impedem a formação negativa da curvatura pela incorporação nas membranas.

As jangada do lipido são igualmente importantes em facilitar o endocytosis viral, porque são ricas no colesterol e nos glycosphingolipids, que os níveis elevados expressos de pilha surgem os receptors. Os sphingomyelinases ácidos e neutros podem quebrar o sphingomyelin em jangada do lipido para baixo ao ceramide, assim aumentando a curvatura negativa e aumentando a fluidez.

Finalmente, os lipidos podem alterar a conformação dos receptors nas pilhas do vírus ou de anfitrião para inibir o emperramento viral e a infecção subseqüente. A proteína do ponto liga o ácido linoleic firmemente, estabilizando o na conformação fechado de modo que não possa contratar com o receptor ACE2. Os ácidos Omega-3 gordos, de que o ácido linoleic é um membro, podem assim inibir a infectividade viral.

Lipidos e réplica viral

As moléculas do lipido igualmente sequestram os caminhos celulares do lipido para assegurar carcaças oxidativos adequadas esteja disponível para processos virais da réplica. Isto ocorre através do recrutamento do phosphatidylinositol 4 (PI4) - quinase IIIβ em remodelar as membranas de pilha.

organelles da réplica do membrana-limite do uso dos vírus do RNA do Positivo-sentido (ROs) para aumentar a eficiência da réplica viral e talvez para impedir a resposta antivirosa do anfitrião mascarando as partículas virais do reconhecimento imune. Para SARS-CoV-2, o explorador de saída de quadriculação vem do segundo estômago endoplasmic, negociado através das proteínas não-estruturais virais.

O phospholipase Cytosolic A2α (cPLA2α) igualmente é envolvido neste processo e oferece um alvo para reduzir a réplica viral. A biosíntese do colesterol é chave à infecção SARS-CoV-2, incluindo diversos genes que participam no metabolismo e no transporte desta molécula do lipido.

As partículas virais foram encontradas igualmente para localizar junto com as gotas do lipido, que poderiam significar que a última oferta uma plataforma para a réplica. O caminho de SREBP podia assim ser um alvo terapêutico da bandeja-coronavirus.

In vitro o exame de drogas repurposed mostra que o phospholipidosis está ligado fortemente à actividade anti-SARS-CoV-2. Uma pesquisa mais adicional é exigida para avaliar o valor clínico destes resultados.

Lipidos e inflamação

Os mediadores inflamatórios são igualmente os lipidos que são derivados dos eicosanoids. Estes incluem prostanoids, compreendendo os prostaglandins (PGs) e o thromboxane (Tx), que são produzidos por cyclooxygenases (COXs) - 1 e -2; leukotrienes através das enzimas da lipoxigenase (LOX); e também os ácidos epoxyeicosatrienoic (EETs) e o ácido 20 hydroxyeicosatetraenoic (20-HETE) que são formados por enzimas do citocromo (CYP) P450.

Quando alguns destes derivados forem immunomodulators, podem igualmente inibir a réplica viral e a resposta imune do anfitrião. Outro poderiam conduzir a uma tempestade do cytokine que provocasse COVID-19 severo ou crítico.

As experiências do rato indicam uma resposta favorável à inibição COX-2, à inibição PGE2, e PGD2 ao agonismo do receptor DPr1 ou à inibição DPr2. Outros componentes destes caminhos são implicados igualmente directamente em infecções respiratórias virais com seu efeito na imunidade do anfitrião ou indirectamente promovendo uma resposta fibrotic.

As drogas gostam do montelukast, que afecta o caminho do LOX, são sugeridas para ser úteis nos pacientes COVID-19 hospitalizados reduzindo o risco de progressão. Contudo, os ensaios clínicos são ainda correntes avaliar seu serviço público.

Os ácidos de Epoxyeicosatrienoic (EETs) são as drogas anti-inflamatórios poderosas que actuam inibindo a activação do κB do factor (N-F-κB) e a adesão nucleares cytokine-induzidas da leucócito à parede vascular. 20-HETE tem o efeito oposto; contudo, seu papel em respostas imunes de SARS-CoV-2-related não é ainda claro.

Lipidomics em COVID-19

COVID-19 é associado com uma SHIFT à oxidação do ácido gordo, segundo as indicações dos pacientes com traumatismo ou síndrome adquirida da imunodeficiência (AIDS). Assim isto é provável uma alteração comum na resposta metabólica durante uma doença crítica, e a recuperação é acompanhada do retorno de HDL e das lipoproteína de baixa densidade (LDL) aos níveis normais.

Sphingosine-1-phosphate (S1P) é reduzido em COVID-19, talvez devido aos níveis diminuídos de HDL desde que o último é a molécula do portador para S1P no sangue. Esta redução podia conduzir ao umedecimento de muitos processos biológicos envolvidos na inflamação e no dano de tecido.

A actividade aumentada do phospholipase A2 é considerada igualmente em COVID-19, como mostrado pelo glycerophospholipid reduzido e pelos níveis aumentados do lysophospholipid. A síntese de Eicosanoid é aumentada igualmente, e os níveis PLA2 elevados podem ser um sinal adiantado de COVID-19 severo.

Contudo, somente a continuação a longo prazo determinará se esta é verdadeira de alterações do lipido nos pacientes COVID-19.

Conclusão

“O papel integral dos lipidos no ciclo de vida viral sugere que isso visar estes caminhos possa ser uma estratégia terapêutica viável. As análises lipidomic de série nos indivíduos com COVID-19 podem identificar os caminhos específicos do lipido que negociam a resposta heterogênea à infecção viral, saque como biomarkers prognósticos, ou a contribuem aos sequelae a longo prazo.”

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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