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Lípidos, COVID-19, e inmunidad del ordenador principal

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática que emergió en Wuhan, China, en diciembre de 2019, ha infectado sobre 237 millones mundiales y ha causado las muertes de sobre 4,85 millones. Esto ha llevado a la investigación intensiva en la patogenesia de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus para controlar las características clínicas y prevenir incapacidad y muerte.

Un nuevo estudio publicado en el gorrón de la investigación de lípido de personas de investigadores en la Universidad de Pensilvania examina el papel desempeñado por los lípidos en esta enfermedad.

Acciones recíprocas entre los coronaviruses y los lípidos del ordenador principal, incluyendo el atascamiento del receptor y la fusión, remodelado de las membranas retículo-derivadas endoplásmicas para formar los organelos de la réplica, y cambios en metabolismo de lípido para ascender la réplica viral.

Fondo

La mayoría de las enfermedades respiratorias virales en seres humanos son causadas por los adenovirus o por los virus con un genoma del ácido ribonucleico (ARN). Además de SARS-CoV-2, esto incluye el virus sincitial respiratorio (RSV), el virus de gripe, el virus de parainfluenza, y rinovirus.

Estos virus causan sobre todo una infección respiratoria superior suave. En casos graves, sin embargo, las vías respiratorias más inferiores están implicadas. Las inmunorespuestas del ordenador principal son apuntadas en el enmudecimiento de las características clínicas de la infección, así inducir tolerancia de enfermedad o reducir la carga viral por resistencia antivirus que activa. El resultado está autorizar la infección.

La desventaja de la inmunorespuesta antivirus es los efectos nocivos causados por la activación de mediadores favorable-inflamatorios. Éstos pueden accionar los fenómenos híper-inflamatorios sistémicos que causan daño tisular severo, dando por resultado la disfunción del multisistema y el síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS) que es característico de los pacientes crítico enfermos COVID-19.

Las moléculas de la tolerancia del ordenador principal son cruciales a modular esta cascada inflamatoria de la transmisión de señales y así a prevenir daño severo al ordenador principal.

Lípidos y asiento viral

Los virus incorporan la célula huesped vía sus membranas celulares, que son ricas en lípidos. Durante la infección SARS-CoV-2, los attaches virales de la membrana a la membrana de la célula huesped vía la fusión que es mediada por la proteína viral del pico que sigue su atascamiento al receptor de la célula de la enzima 2 del ordenador principal angiotensina-que convierte (ACE2). El paso siguiente implica la hendidura proteolítica del pico en el interfaz entre las dos subunidades.

El paso de la fusión depende, sin embargo, de la adición de un grupo del palmitoyl a la proteína del pico. Semejantemente, la proteína del pico debe ser acylated por la enzima del ordenador principal ZDHHC20 para que el virus sea contagiosa, como ésta asciende acciones recíprocas de la membrana del pico-lípido.

Este virus también ata el colesterol dentro de partículas de la lipoproteína (HDL) de alta densidad. Con este fin, la absorción de HDL por el tipo 1 del receptor B del limpiador del receptor de HDL (SR-B1) causa el asiento viral creciente en células de ACE2-positive.

Las moléculas múltiples del lípido afectan a la fluidez y a la curvatura de la membrana. Por ejemplo, el phosphatidylethanolamine y el colesterol aumentan fluidez y curvatura negativa de la membrana, permitiendo que la fusión viral ocurra. El contrario ocurre con los lysophospholipids.

Así, las composiciones capaces de alterar la composición de lípido de la membrana pueden inhibir la infección por varios virus, aumentando el espectro de la actividad mientras que reducen la posibilidad de la resistencia. El estudio actual discute la molécula LJ001, que es un fotosensibilizador que es activado por la luz para generar actividad oxidativa en los substratos no saturados del fosfolípido, así haciendo la membrana rígida e incapaz de participar en la fusión viral.

Mientras que la rigidez de la membrana ocurre en ordenador principal y membranas virales, sólo el anterior es capaz de la reparación vía la síntesis de nuevos lípidos. Esta composición puede llevar al revelado de nuevos tipos de antivirals a través de este mecanismo de la actividad.

Otras clases de composiciones antivirus potenciales incluyen los análogos anfipáticos rígidos de los inhibidores (RAFIs) y del nucleósido de la fusión que previenen la formación negativa de la curvatura por la incorporación en las membranas.

Los balsas del lípido son también importantes en la facilitación de endocytosis viral, pues son ricos en colesterol y los glycosphingolipids, que expresan niveles de los receptores de la superficie de la célula. Los sphingomyelinases ácidos y neutrales pueden romper esfingomielina en balsas del lípido hacia abajo a la ceramida, así aumentando curvatura negativa y aumentando fluidez.

Finalmente, los lípidos pueden alterar la conformación de los receptores en el virus o las células huesped para inhibir el atascamiento viral y la infección subsiguiente. La proteína del pico ata el ácido linoleico apretado, estabilizándolo en la conformación bloqueada de modo que no pueda empeñar con el receptor ACE2. Los ácidos grasos Omega-3, cuyo el ácido linoleico es una pieza, pueden inhibir así contagiosidad viral.

Lípidos y réplica viral

Las moléculas del lípido también secuestran los caminos celulares del lípido para asegurar los substratos oxidativos adecuados esté disponible para los procesos virales de la réplica. Esto ocurre vía el reclutamiento del fosfatidilinositol 4 (PI4) - cinasa IIIβ en el remodelado de las membranas celulares.

organelos de la réplica del membrana-salto del uso de los virus del ARN del Positivo-sentido (ROs) para aumentar la eficiencia de la réplica viral y quizás para prevenir la reacción antivirus del ordenador principal encubriendo las partículas virales del reconocimiento inmune. Para SARS-CoV-2, el ROS viene del retículo endoplásmico, mediado vía las proteínas no-estructurales virales.

La fosfolipasa Cytosolic A2α (cPLA2α) también está implicada en este proceso y ofrece un objetivo para reducir la réplica viral. La biosíntesis del colesterol es dominante a la infección SARS-CoV-2, incluyendo varios genes que participen en el metabolismo y el transporte de esta molécula del lípido.

Las partículas virales también fueron encontradas para localizar junto con las gotitas del lípido, que podrían significar que la última oferta una plataforma para la réplica. El camino de SREBP podía así ser un objetivo terapéutico de la cubeta-coronavirus.

La investigación in vitro de drogas repurposed muestra que el phospholipidosis está conectado fuertemente a la actividad anti-SARS-CoV-2. La investigación adicional se requiere para fijar el valor clínico de estas conclusión.

Lípidos e inflamación

Los mediadores inflamatorios son también los lípidos que se derivan de eicosanoids. Éstos incluyen los prostanoides, comprendiendo las prostaglandinas (PGS) y el tromboxano (Tx), que son producidos por los cyclooxygenases (COXs) - 1 y -2; leukotrienes vía las enzimas de la lipooxigenasa (LOX); así como los ácidos epoxyeicosatrienoic (EETs) y el ácido hydroxyeicosatetraenoic 20 (20-HETE) que son formados por las enzimas del citocromo (CYP) P450.

Mientras que algunos de estos derivados son immunomodulators, pueden también inhibir la réplica viral y la inmunorespuesta del ordenador principal. Otros podrían llevar a una tormenta del cytokine que acciona COVID-19 severo o crítico.

Los experimentos del ratón indican una reacción favorable a la inhibición COX-2, a la inhibición PGE2, y PGD2 al agonismo del receptor DPr1 o a la inhibición DPr2. Otros componentes de estos caminos también se implican directamente en infecciones respiratorias virales con su efecto sobre inmunidad del ordenador principal o indirectamente ascendiendo una reacción fibrótica.

Las drogas tienen gusto del montelukast, que afecta al camino del LOX, son sugeridas para ser útiles en los pacientes hospitalizados COVID-19 reduciendo el riesgo de progresión. Sin embargo, las juicios clínicas están todavía en curso fijar su utilidad.

Los ácidos de Epoxyeicosatrienoic (EETs) son las drogas antiinflamatorias potentes que actúan inhibiendo la activación del κB del factor (N-F-κB) y la adherencia nucleares cytokine-inducidas del leucocito a la pared vascular. 20-HETE tiene el efecto opuesto; sin embargo, su papel en inmunorespuestas de SARS-CoV-2-related no está todavía sin obstrucción.

Lipidomics en COVID-19

COVID-19 se asocia a un movimiento a la oxidación del ácido graso, tal y como se muestra en de pacientes con trauma o síndrome detectado de la inmunodeficiencia (AIDS). Así esto es probable un cambio común en la reacción metabólica durante una enfermedad crítica, y la recuperación es acompañada por el retrono de HDL y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a los niveles normales.

Sphingosine-1-phosphate (S1P) se reduce en COVID-19, quizás debido a los niveles disminuidos de HDL puesto que este último es la molécula de la onda portadora para S1P en sangre. Esta reducción podía llevar al humedecimiento de muchos procesos biológicos implicados en la inflamación y el daño tisular.

La actividad creciente de la fosfolipasa A2 también es considerada en COVID-19, como se muestra por el glycerophospholipid reducido y los niveles crecientes del lysophospholipid. La síntesis de Eicosanoid también se aumenta, y los niveles elevados PLA2 pueden ser una señal temprana de COVID-19 severo.

Sin embargo, solamente la continuación a largo plazo determinará si ésta es verdad de cambios del lípido en los pacientes COVID-19.

Conclusión

“El papel integral de lípidos en el ciclo vital viral sugiere que eso el alcance de estos caminos pueda ser una estrategia terapéutica viable. Los análisis lipidomic seriales en individuos con COVID-19 pueden determinar los caminos específicos del lípido que median la reacción heterogénea a la infección viral, servicio como biomarkers pronósticos, o contribuyen a las secuelas a largo plazo.”

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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