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Les modifications de nucléoside suppriment le potentiel de l'ARN d'activer des cellules dendritiques

La reconnaissance d'agent pathogène est basée sur la présence des récepteurs comme un péage (TLRs), qui trouvent les configurations moléculaires agent-associées (PAMPs) pour combiner la cascade immunisée. Ces récepteurs sont codés dans la lignée germinale et ont d'intra- et extracellulaires domaines. Dix types de récepteur de TLR ont été trouvés chez l'homme, avec les antigènes microbiens qu'ils identifient.

Étude : Élimination de la reconnaissance dÉtude : Élimination de la reconnaissance d'ARN par les récepteurs comme un péage : Le choc de la modification de nucléoside et l'origine évolutionnaire de l'ARN. Crédit d'image : Design_Cells/Shutterstock

Beaucoup de virus contiennent l'ARN (ds) bicaténaire qui stimule TLR3. TLR8 humain est activé par une classe des oligonucléotides d'ARN. TLR7, TLR8, et TLR9 font partie d'une sous-famille due à leurs séquences courantes et des structures.

La réaction immunitaire sélectrice à l'ADN bactérien mais non mammifère est due à la différence en leur constitution chimique, c.-à-d., la présence de la cytidine méthylée dans des motifs de CpG d'ADN.

L'ARN est modifié presque de cents voies, particulièrement ARNr mammifère, comportant 80% de l'ARN cellulaire. Ceci comprend un pseudouridine dix fois plus élevé (Ψ) et 25 fois plus 2 le ′ - nucléosides O-méthylés que l'ARNr bactérien.

Cependant relativement plus bas dans la valeur, l'ARNt mammifère est hautement modifié, jusqu'à 25% de nucléosides, comparé à l'ARNt bactérien ou viral.

l'ARNm dans les bactéries est non modifié, mais ce n'est pas le cas avec l'ARNm mammifère, qui contient les nucléosides modifiés. Ceux-ci comprennent le methylcytidine 5 (m5C), le N6-methyladenosine (m6A), l'inosine, et beaucoup de 2 le ′ - nucléosides O-méthylés en plus de N7-methylguanosine (m7G).

Beaucoup de virus ont également des modifications de nucléoside, qui sont plus fréquentes que dans l'ARNm cellulaire. De telles modifications sont seules à l'ARN bactérien ou mammifère, rendant la reconnaissance immunisée sélectrice de l'ARN microbien possible. Puisque le teneur d'ARN en cellules est 5-10 cale plus grand que le teneur d'ADN, modifications d'ARN tiennent compte de la reconnaissance immunisée grande, comme prouvé par le fait que TLRs multiple sont activés par l'ARN.

L'étude actuelle, publiée dans l'immunité de tourillon, explore comment les modifications naturelles d'ARN peuvent modifier son potentiel pour l'activation immunisée par l'intermédiaire de TLRs.

Que l'étude a-t-elle montré ?

Les chercheurs ont constaté que RNAs naturel différent activent des cellules immunitaires à différents degrés. L'ARN total mammifère et l'ARNm étaient stimulatoires, mais pas ARNt, à la différence d'ARNt bactérien.

Réciproquement, l'ARN bactérien total et l'ARN mitochondrial étaient efficace immunostimulatory, mais pas levure, germe de blé, et ARNt bovins. Le RNAs avec des moins nucléosides modifiés, ARN bactérien et ARN mitochondrial, étaient le plus stimulatoire. Les scientifiques ont confirmé que l'ARN était la molécule responsable de la stimulation de la cytokine TNF-α.

Les scientifiques produits ont sélecté des modifications en substituant l'un ou l'autre un ou deux des quatre triphosphates de nucléotide (NTPs) en ARN utilisant un avec du nucléoside modifié. Ils avaient l'habitude la transcription in vitro pour produire l'ARN.

Des études plus tôt prouvent que la transcription in vitro produit l'ARN identifié par TLR3 humain et souris TLR7. Cependant, les oligoribonucleotides (ORNs) synthétisés par des réactions chimiques activent TLR8 humain et souris TLR7. Avec de l'ARN modifié, aussi, l'activation TLR3 a été confirmée avec m5C, m5U, Ψ, ou m5C/Ψ dans l'ARN, mais quand les modifications de m6A ou de s2U étaient présentes, aucune stimulation n'a été observée.

Une fois que l'activité TLR3 endogène était enlevée, ils ont constaté que tout les RNAs ci-dessus vitro-transcrit a entraîné la stimulation de TLR7 humain. Par conséquent, l'ARN est un stimulant puissant de TLR3, de TLR7, et de TLR8 humains. Réciproquement, l'ARN modifié a eu comme conséquence la non-stimulation de TLR8.

Ceci a montré plusieurs tendances de intrigue. On, ARN est montré pour gripper TLR7 humain. Deuxièmement, les nucléosides modifiés ont modifié la capacité de l'ARN de stimuler la production des cytokines, telles que TNF-α et IL-12, et ainsi leur capacité d'activer des cellules dendritiques (DCs). Le type de C.C modifie également la réaction à l'ARN.

Les modifications naturelles de nucléoside d'ARN comprennent m5C, m5U, s2U, m6A, Ψ, ou ′ 2 - O-méthylique-U. Seulement les modifications d'uridine, telles que m5U, s2U, ou Ψ, ont évité l'activation primaire de C.C par l'ARN, mais les différents types de TLR ont montré la variation en leurs réponse à différents types d'ARN.

Tandis que m6A et s2U évitaient la stimulation TLR3, la présence de m5C, de m5U, de s2U, de m6A, ou de Ψ n'a pas activé TLR7 ou TLR8. L'ARN non modifié a activé tout le TLRs mentionné ici.

L'effet immunostimulatory a été vu quand les modifications étaient très peu à environ de trois à six nucléosides modifiés selon la molécule d'ARN, supprimé la stimulation de DCS. La présence des niveaux plus élevés des nucléosides modifiés a mené à une goutte dans l'expression TNF-α par moitié.

En d'autres termes, la stimulation immunisée ARN-assistée est supprimée proportionnellement au nombre de nucléosides modifiés actuels en ARN.

La modification de nucléoside est à la base du premier type de mécanisme immunisé de reconnaissance. La méthylation bactérienne des auto-nucléosides permet la reconnaissance de l'ADN étranger non modifié, qui est alors détruit par des enzymes de restriction. Dans l'ADN mammifère, la plupart des cytosines de motif de CpG sont méthylés, mais TLR9 identifie l'ARN non modifié dans des microbes, obtenant l'immunité innée.

L'ARN bactérien est plus immunogène que l'ARN mammifère, qui a limité mais l'immunogénicité détectable et induit la production d'interféron. La réaction immunitaire à l'ARN mammifère peut être due à l'entrée de l'ARN de transfecté dans les endosomes des cellules immunitaires, activant la discrimination de auto-et l'ARN de non-individu par emplacement plutôt que PAMPs.

Cependant, les études ont prouvé que le système immunitaire inné humain peut distinguer eucaryotique de l'ARNm procaryotique au niveau moléculaire et recenser l'ARNm qui manque de l'arrière caractéristique de poly-adénine (polyA) comme stimulatoire. Dans l'étude actuelle, la différence dans le teneur de nucléoside a contribué à l'effet immunisé-stimulatoire puissant de l'ARN bactérien contre mammifère, à 0,8% contre 3%, respectivement.

Ainsi, la modification de nucléoside est une caractéristique nouvelle d'ARN qui permet la reconnaissance par les récepteurs innés de système immunitaire, TLR3, TLR7, et TLR8. L'ARN mitochondrial moins-modifié en ARN mammifère joue probablement un rôle dans cet effet.

Conclusion

En conclusion, l'étude explique que certain RNAs naturel, mammifère ou bactérien, pourrait activer DCS humain, avec l'ARN transcrit in vitro ou le RNAs chimiquement synthétisé. Toute la ces derniers menés à l'activation des cellules par l'intermédiaire de TLR3, de TLR7, ou de TLR8 humain.

Ceci a été supprimé par l'ARN contenant les nucléosides naturellement modifiés. Ce travail peut aider à comprendre des phénomènes auto-immune mieux, y compris ceux dans lesquels les acides nucléiques sont impliqués dans le mécanisme des maladies. D'ailleurs, ces découvertes ont pu aider à déterminer le rôle de telles modifications en ARN viral et nucléosides modifiés thérapeutiques de modèle d'aide.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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