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Le modifiche del nucleoside sopprimono il potenziale di RNA di attivare le celle dentritiche

Il riconoscimento dell'agente patogeno è basato sulla presenza di ricevitori del tipo di tributo (TLRs), che individuano i reticoli molecolari agente-associati (PAMPs) per coordinare la cascata immune. Questi ricevitori sono codificati nel germline ed hanno sia intra che domini extracellulari. Dieci tipi del ricevitore di REFLEX BIOTTICA sono stati trovati in esseri umani, con gli antigeni che microbici riconoscono.

Studio: Soppressione di riconoscimento del RNA dai ricevitori del tipo di tributo: LStudio: Soppressione di riconoscimento del RNA dai ricevitori del tipo di tributo: L'impatto di modifica del nucleoside e l'origine evolutiva di RNA. Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock

Molti virus contengono il RNA (ds) a doppia elica che stimola TLR3. TLR8 umano è attivato da una classe di oligonucleotidi del RNA. TLR7, TLR8 e TLR9 fa parte di una sottofamiglia dovuto le loro sequenze comuni e strutture.

La risposta immunitaria selettiva a DNA batterico ma non mammifero è dovuto la differenza in loro struttura chimica, cioè, la presenza di citidina metilata nei motivi di CpG di DNA.

Il RNA è modificato in quasi cento modi, particolarmente rRNA mammifero, comprendente 80% il RNA cellulare. Ciò include lo pseudouridine più alto dieci volte (Ψ) e 25 volte più 2 ′ - nucleosidi O-metilati che il rRNA batterico.

Comunque relativamente più in basso nell'importo, il tRNA mammifero altamente è modificato, a fino a 25% dei nucleosidi, confrontato a tRNA batterico o virale.

il mRNA in batteri è invariato, ma questo non è il caso con il mRNA mammifero, che contiene i nucleosidi modificati. Questi comprendono 5 il methylcytidine (m5C), N6-methyladenosine (m6A), l'inosina e molti 2 il ′ - nucleosidi O-metilati oltre a N7-methylguanosine (m7G).

Molti virus egualmente hanno modifiche del nucleoside, che sono più frequenti di in mRNA cellulare. Tali modifiche sono uniche a RNA batterico o mammifero, permettente il riconoscimento immune selettivo del RNA microbico. Poiché il contenuto del RNA in celle è 5-10 cronometra maggior del contenuto del DNA, modifiche del RNA tiene conto il grande riconoscimento immune, come indicato dal fatto che TLRs multiplo è attivato da RNA.

Lo studio corrente, pubblicato nell'immunità del giornale, esplora come le modifiche naturali del RNA possono alterare il suo potenziale per l'attivazione immune via TLRs.

Che cosa lo studio ha mostrato?

I ricercatori hanno trovato che RNAs naturale differente attiva le celle immuni ai gradi differenti. Il RNA ed il mRNA totali mammiferi erano stimolatori, ma non tRNA, a differenza di tRNA batterico.

Per contro, il RNA batterico totale ed il RNA mitocondriale erano potente immunostimulatory, ma non lievito, germe di grano e tRNAs bovini. Il RNAs con i meno nucleosidi modificati, RNA batterico e RNA mitocondriale, era più stimolatore. Gli scienziati hanno confermato che il RNA era la molecola responsabile dello stimolo della citochina TNF-α.

Gli scienziati prodotti hanno selezionato le modifiche sostituendo l'uno o l'altro uno o due dei quattro trifosfati del nucleotide (NTPs) in RNA facendo uso di uno con un nucleoside modificato. Hanno usato la trascrizione in vitro per produrre il RNA.

Gli studi più iniziali indicano che la trascrizione in vitro produce il RNA riconosciuto da TLR3 umano e dal mouse TLR7. Tuttavia, i oligoribonucleotides (ORNs) sintetizzati dalle reazioni chimiche attivano TLR8 umano ed il mouse TLR7. Con il RNA modificato, anche, l'attivazione TLR3 è stata confermata con m5C, m5U, Ψ, o m5C/Ψ nel RNA, ma quando le modifiche di s2U o di m6A erano presenti, nessuno stimolo è stato osservato.

Una volta che l'attività endogena TLR3 fosse eliminata, hanno trovato che tutto RNAs sopra vitro-trascritto ha causato lo stimolo di TLR7 umano. Di conseguenza, il RNA è uno stimolante potente di TLR3, di TLR7 e di TLR8 umani. Per contro, il RNA modificato ha provocato lo non stimolo di TLR8.

Ciò ha mostrato parecchie tendenze intriganti. Uno, RNA è indicato per legare TLR7 umano. Secondariamente, i nucleosidi modificati hanno alterato la capacità di RNA di stimolare la produzione delle citochine, quali TNF-α e IL-12 e così la loro capacità di attivare le celle dentritiche (DCs). Il tipo di CC egualmente altera la risposta a RNA.

Le modifiche naturali del nucleoside del RNA comprendono m5C, m5U, s2U, m6A, Ψ, o il ′ 2 - O-metilico-u. Soltanto le modifiche dell'uridina, quale m5U, s2U, o Ψ, hanno impedito l'attivazione primaria di CC da RNA, ma i tipi differenti di REFLEX BIOTTICA hanno mostrato la variazione nelle loro risposte ai tipi differenti di RNA.

Mentre m6A e s2U hanno impedito lo stimolo TLR3, la presenza di m5C, di m5U, di s2U, di m6A, o di Ψ non è riuscito ad attivare TLR7 o TLR8. Il RNA invariato ha attivato tutto il TLRs citato qui.

L'effetto immunostimulatory è stato veduto quando le modifiche erano molto poche a circa tre - sei nucleosidi modificati per molecola del RNA, soppresso lo stimolo di DCS. La presenza di livelli elevati dei nucleosidi modificati piombo ad un calo nell'espressione di TNF-α dalla metà.

Cioè lo stimolo immune RNA-mediato è soppresso proporzionalmente al numero dei nucleosidi modificati presenti in RNA.

La modifica del nucleoside è alla base del tipo più in anticipo di meccanismo immune del riconoscimento. La metilazione batterica dei auto-nucleosidi permette il riconoscimento del DNA estraneo invariato, che poi si distrugge dagli enzimi della restrizione. In DNA mammifero, la maggior parte dei cytosines di motivo di CpG sono metilati, ma TLR9 riconosce il RNA invariato all'interno dei microbi, suscitanti l'immunità innata.

Il RNA batterico è più immunogeno del RNA mammifero, che ha limitato ma dell'immunizzazione rilevabile ed induce la produzione dell'interferone. La risposta immunitaria a RNA mammifero può essere dovuto l'entrata di RNA transfected nei endosomes delle celle immuni, permettendo alla distinzione di auto-e al RNA di non auto dalla posizione piuttosto che PAMPs.

Tuttavia, gli studi hanno indicato che il sistema immunitario innato umano può discriminare eucariotico dal mRNA prokaryotic al livello molecolare ed identificare il mRNA che manca di poli-Un) coda caratteristica dell'poli-adenina (come stimolatore. Nello studio corrente, la differenza nel contenuto del nucleoside ha contribuito all'effetto immune-stimolatore potente di RNA batterico contro mammifero, a 0,8% contro 3%, rispettivamente.

Quindi, la modifica del nucleoside è una funzionalità novella di RNA che permette il riconoscimento dai ricevitori innati del sistema immunitario, TLR3, TLR7 e TLR8. Il RNA mitocondriale meno-modificato in RNA mammifero probabilmente svolge un ruolo in questo effetto.

Conclusione

In conclusione, lo studio dimostra che determinato RNAs naturale, mammifero o batterico, potrebbe attivare il DCS umano, con RNA trascritto in vitro o RNAs chimicamente sintetizzato. Tutti i questi piombo all'attivazione delle celle via TLR3, TLR7, o TLR8 umano.

Ciò è stata soppressa da RNA che contiene i nucleosidi naturalmente modificati. Questo lavoro può contribuire a capire meglio i fenomeni autoimmuni, compreso quelli in cui gli acidi nucleici sono compresi nel meccanismo di malattia. Inoltre, questi risultati hanno potuto contribuire a determinare il ruolo di tali modifiche in RNA virale ed a contribuire a progettare i nucleosidi modificati terapeutici.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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