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As alterações do Nucleoside suprimem o potencial do RNA activar pilhas dendrítico

O reconhecimento do micróbio patogénico é baseado na presença Pedágio-como de receptors (TLRs), que detectam testes padrões moleculars micróbio-associados (PAMPs) para coordenar a cascata imune. Estes receptors são codificados no germline e têm domínios intra e extra-celulares. Dez tipos do receptor de TLR foram encontrados nos seres humanos, junto com os antígenos que microbianos reconhecem.

Estudo: Supressão do reconhecimento do RNA perto Pedágio-como os receptors: O impacto da alteração do Nucleoside e a origem evolucionária do RNA. Crédito de imagem: Design_Cells/ShutterstockEstudo: Supressão do reconhecimento do RNA perto Pedágio-como os receptors: O impacto da alteração do Nucleoside e a origem evolucionária do RNA. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock

Muitos vírus contêm o RNA (ds) dobro-encalhado que estimula TLR3. TLR8 humano é activado por uma classe de oligonucleotides do RNA. TLR7, TLR8, e TLR9 são parte de uma subfamília devido a suas seqüências comuns e estruturas.

A resposta imune selectiva ao ADN bacteriano mas nao mamífero é devido à diferença em sua estrutura química, isto é, a presença de cytidine misturado em motivos de CpG do ADN.

O RNA é alterado quase em cem maneiras, rRNA especialmente mamífero, compreendendo 80% do RNA celular. Isto inclui um pseudouridine dez vezes mais alto (Ψ) e umas 25 vezes mais 2 o ′ - nucleosides O-misturados do que o rRNA bacteriano.

Embora relativamente mais baixo em uma quantidade, o tRNA mamífero é alterado altamente, em até 25% dos nucleosides, comparado ao tRNA bacteriano ou viral.

o mRNA nas bactérias é unmodified, mas este não é o caso com mRNA mamífero, que contem nucleosides alterados. Estes incluem o methylcytidine 5 (m5C), o N6-methyladenosine (m6A), o inosine, e muitos 2 o ′ - nucleosides O-misturados além do que N7-methylguanosine (m7G).

Muitos vírus igualmente têm as alterações do nucleoside, que são mais freqüentes do que no mRNA celular. Tais alterações são originais ao RNA bacteriano ou mamífero, tornando o reconhecimento imune selectivo do RNA microbiano possível. Desde que o índice do RNA nas pilhas é 5-10 cronometra maior do que o índice do ADN, alterações do RNA permite o grande reconhecimento imune, como mostrado pelo facto de que TLRs múltiplo está activado pelo RNA.

O estudo actual, publicado na imunidade do jornal, explora como as alterações naturais do RNA podem alterar seu potencial para a activação imune através de TLRs.

Que o estudo mostrou?

Os pesquisadores encontraram que RNAs natural diferente activa pilhas imunes aos graus diferentes. O RNA e o mRNA totais mamíferos eram stimulatory, mas não tRNA, ao contrário do tRNA bacteriano.

Inversamente, o RNA bacteriano total e o RNA mitocondrial eram potently immunostimulatory, mas não fermento, germe de trigo, e tRNAs bovinos. O RNAs com menos nucleosides alterados, RNA bacteriano e RNA mitocondrial, era o mais stimulatory. Os cientistas confirmaram que o RNA era a molécula responsável para a estimulação do cytokine TNF-α.

Os cientistas produzidos seleccionaram alterações substituindo qualquer um um ou dois dos quatro triphosphates do nucleotide (NTPs) no RNA usando um com um nucleoside alterado. Usaram in vitro a transcrição para produzir o RNA.

Uns estudos mais adiantados mostram que in vitro a transcrição produz o RNA reconhecido por TLR3 humano e por rato TLR7. Contudo, os oligoribonucleotides (ORNs) sintetizados por reacções químicas activam TLR8 humano e rato TLR7. Com o RNA alterado, também, a activação TLR3 foi confirmada com m5C, m5U, Ψ, ou m5C/Ψ no RNA, mas quando as alterações de m6A ou de s2U estaram presente, nenhuma estimulação foi observada.

Uma vez que a actividade TLR3 endógena foi removida, encontraram que todo o RNAs acima vitro-transcrito causou a estimulação de TLR7 humano. Conseqüentemente, o RNA é um estimulante poderoso de TLR3, de TLR7, e de TLR8 humanos. Inversamente, o RNA alterado conduziu à não-estimulação de TLR8.

Isto mostrou diversas tendências de intriga. Um, RNA é mostrado para ligar TLR7 humano. Em segundo lugar, os nucleosides alterados alteraram a capacidade do RNA para estimular a produção de cytokines, tais como TNF-α e IL-12, e assim sua capacidade activar pilhas dendrítico (DCs). O tipo de C.C. igualmente altera a resposta ao RNA.

As alterações naturais do nucleoside do RNA incluem m5C, m5U, s2U, m6A, Ψ, ou ′ 2 - O-metílico-U. Somente as alterações do uridine, tais como m5U, s2U, ou Ψ, impediram a activação preliminar da C.C. pelo RNA, mas os tipos diferentes de TLR mostraram a variação em suas respostas aos tipos diferentes de RNA.

Quando m6A e s2U impediram a estimulação TLR3, a presença de m5C, de m5U, de s2U, de m6A, ou de Ψ não activou TLR7 ou TLR8. O RNA Unmodified activou todo o TLRs mencionado aqui.

O efeito immunostimulatory foi considerado quando as alterações eram muito poucos aproximadamente três a seis nucleosides alterados pela molécula do RNA, suprimido a estimulação da DCS. A presença de uns níveis mais altos de nucleosides alterados conduziu a uma gota na expressão de TNF-α pela metade.

Ou seja a estimulação imune RNA-negociada é suprimida em proporção ao número de nucleosides alterados actuais no RNA.

A alteração do Nucleoside é a base do tipo o mais adiantado de mecanismo imune do reconhecimento. O methylation bacteriano dos auto-nucleosides permite o reconhecimento do ADN estrangeiro unmodified, que é destruído então por enzimas da limitação. No ADN mamífero, a maioria de cytosines do motivo de CpG são misturados, mas TLR9 reconhece RNA unmodified dentro dos micróbios, induzindo a imunidade inata.

O RNA bacteriano é mais imunogenético do que o RNA mamífero, que limitou mas a imunogenicidade detectável e induz a produção da interferona. A resposta imune ao RNA mamífero pode ser devido à entrada do RNA transfected nos endosomes das pilhas imunes, permitindo a discriminação de auto-e o RNA do não-auto pelo lugar um pouco do que PAMPs.

Contudo, os estudos mostraram que o sistema imunitário inato humano pode discriminar eucariótica do mRNA prokaryotic a nível molecular e identificar o mRNA que falta a cauda (poli-Um) característica da poli-adenina como stimulatory. No estudo actual, a diferença no índice do nucleoside contribuiu ao efeito imune-stimulatory poderoso do RNA bacteriano contra mamífero, em 0,8% contra 3%, respectivamente.

Assim, a alteração do nucleoside é uma característica nova do RNA que permite o reconhecimento pelos receptors inatos do sistema imunitário, TLR3, TLR7, e TLR8. O RNA mitocondrial menos-alterado no RNA mamífero joga provavelmente um papel neste efeito.

Conclusão

Em conclusão, o estudo demonstra que determinado RNAs natural, mamífero ou bacteriano, poderia activar a DCS humana, junto com in vitro o RNA transcrito ou RNAs quimicamente sintetizado. Toda a estes conduzidos à activação das pilhas através de TLR3, de TLR7, ou de TLR8 humano.

Isto foi suprimido pelo RNA que contem nucleosides naturalmente alterados. Este trabalho pode ajudar a compreender melhor fenômenos auto-imunes, incluindo aqueles em que os ácidos nucleicos são envolvidos no mecanismo da doença. Além disso, estes resultados podiam ajudar a determinar o papel de tais alterações em nucleosides alterados terapêuticos virais do projecto do RNA e da ajuda.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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