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Las modificaciones del nucleósido suprimen el potencial del ARN de activar las células dendríticas

El reconocimiento el patógeno se basa en la presencia Peaje-como de receptores (TLRs), que descubren configuraciones moleculares patógeno-asociadas (PAMPs) para coordinar la cascada inmune. Estos receptores se codifican en el germline y tienen dominios intra y extracelulares. Diez tipos del receptor de TLR se han encontrado en seres humanos, junto con los antígenos microbianos que reconocen.

Estudio: Supresión del reconocimiento del ARN cerca Peaje-como los receptores: El impacto de la modificación del nucleósido y el origen evolutivo del ARN. Haber de imagen: Design_Cells/ShutterstockEstudio: Supresión del reconocimiento del ARN cerca Peaje-como los receptores: El impacto de la modificación del nucleósido y el origen evolutivo del ARN. Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock

Muchos virus contienen el ARN (ds) doble-trenzado que estimula TLR3. TLR8 humano es activado por una clase de los oligonucleótidos del ARN. TLR7, TLR8, y TLR9 son parte de una subfamilia debido a sus series comunes y estructuras.

La inmunorespuesta selectiva a la DNA bacteriana pero no mamífera es debido a la diferencia en su estructura química, es decir, la presencia de citidina desnaturalizada en los adornos de CpG de la DNA.

El ARN casi se modifica de cientos maneras, especialmente rRNA mamífero, comprendiendo el 80% del ARN celular. Esto incluye un pseudouridine diez veces más alto (Ψ) y 25 veces más 2 el ′ - nucleósidos O-desnaturalizados que rRNA bacteriano.

Sin embargo relativamente más bajo en cantidad, el tRNA mamífero se modifica altamente, en el hasta 25% de nucleósidos, comparado al tRNA bacteriano o viral.

el mRNA en bacterias está sin modificar, pero éste no es el caso con el mRNA mamífero, que contiene los nucleósidos modificados. Éstos incluyen el methylcytidine 5 (m5C), N6-methyladenosine (m6A), inosina, y muchos 2 el ′ - nucleósidos O-desnaturalizados además de N7-methylguanosine (m7G).

Muchos virus también tienen modificaciones del nucleósido, que son más frecuentes que en el mRNA celular. Tales modificaciones son únicas al ARN bacteriano o mamífero, haciendo el reconocimiento inmune selectivo del ARN microbiano posible. Puesto que el contenido del ARN en células es 5-10 cronometra mayor que el contenido de la DNA, modificaciones del ARN permite el gran reconocimiento inmune, como se muestra por el hecho de que TLRs múltiple es activado por el ARN.

El estudio actual, publicado en la inmunidad del gorrón, explora cómo las modificaciones naturales del ARN pueden alterar su potencial para la activación inmune vía TLRs.

¿Qué el estudio mostró?

Los investigadores encontraron que diverso RNAs natural activa las células inmunes a diversos grados. El ARN y el mRNA totales mamíferos eran estimulantes, pero no tRNA, a diferencia del tRNA bacteriano.

Inversamente, el ARN bacteriano total y el ARN mitocondrial eran potente immunostimulatory, pero no levadura, germen de trigo, y tRNAs bovinos. El RNAs con los menos nucleósidos modificados, ARN bacteriano y ARN mitocondrial, era el más estimulante. Los científicos confirmaron que el ARN era la molécula responsable del estímulo del cytokine TNF-α.

Los científicos producidos seleccionaron modificaciones substituyendo cualquiera uno o dos de los cuatro trifosfatos del nucleótido (NTPs) en ARN usando uno con un nucleósido modificado. Utilizaron la transcripción in vitro para producir el ARN.

Estudios anteriores muestran que la transcripción in vitro produce el ARN reconocido por TLR3 humano y el ratón TLR7. Sin embargo, los oligoribonucleotides (ORNs) sintetizados por reacciones químicas activan TLR8 humano y el ratón TLR7. Con el ARN modificado, también, la activación TLR3 fue confirmada con m5C, m5U, Ψ, o m5C/Ψ en el ARN, pero cuando las modificaciones de m6A o de s2U estaban presentes, no se observó ningún estímulo.

Una vez que la actividad endógena TLR3 fue quitada, encontraron que todo el RNAs arriba vitro-transcrito causó el estímulo de TLR7 humano. Por lo tanto, el ARN es un estimulante potente de TLR3, de TLR7, y de TLR8 humanos. Inversamente, el ARN modificado dio lugar al no-estímulo de TLR8.

Esto mostró varias tendencias de intriga. Uno, ARN se muestra para atar TLR7 humano. En segundo lugar, los nucleósidos modificados alteraron la capacidad del ARN de estimular la producción de cytokines, tales como TNF-α e IL-12, y así su capacidad de activar las células dendríticas (DCs). El tipo de DC también altera la reacción al ARN.

Las modificaciones naturales del nucleósido del ARN incluyen m5C, m5U, s2U, m6A, Ψ, o el ′ 2 - O-metílico-U. Solamente las modificaciones de la uridina, tales como m5U, s2U, o Ψ, previnieron la activación primaria de DC por el ARN, pero los diversos tipos de TLR mostraron la variación en sus reacciones a diversos tipos de ARN.

Mientras que m6A y s2U previnieron el estímulo TLR3, la presencia de m5C, de m5U, de s2U, de m6A, o de Ψ no pudo activar TLR7 o TLR8. El ARN sin modificar activó a todo el TLRs mencionado aquí.

El efecto immunostimulatory fue considerado cuando las modificaciones eran muy pocos aproximadamente tres a seis nucleósidos modificados por la molécula del ARN, suprimido el estímulo de DCS. La presencia de niveles más altos de nucleósidos modificados llevó a una caída en la expresión de TNF-α por mitad.

Es decir el estímulo inmune ARN-mediado se suprime en proporción al número de nucleósidos modificados presentes en ARN.

La modificación del nucleósido es la base del tipo más temprano de mecanismo inmune del reconocimiento. La metilación bacteriana de uno mismo-nucleósidos permiso el reconocimiento de la DNA no nativa sin modificar, que entonces es destruida por las enzimas de la restricción. En la DNA mamífera, se desnaturalizan la mayoría de los cytosines del adorno de CpG, pero TLR9 reconoce el ARN sin modificar dentro de los microbios, sacando inmunidad natural.

El ARN bacteriano es más inmunogenético que el ARN mamífero, que ha limitado solamente la inmunogeneticidad perceptible e induce la producción del interferón. La inmunorespuesta al ARN mamífero puede ser debido al asiento del ARN transfected en los endosomes de las células inmunes, habilitando la discriminación de uno mismo-y el ARN del no-uno mismo por la situación bastante que PAMPs.

Sin embargo, los estudios han mostrado que el sistema inmune natural humano puede discriminar eucariótico del mRNA procariótico en el nivel molecular y determinar el mRNA que falta la cola (polivinílica-UNo) característica de la polivinílico-adenina como estimulante. En el estudio actual, la diferencia en contenido del nucleósido contribuyó al efecto inmune-estimulante potente del ARN bacteriano comparado con mamífero, en 0,8% comparado con el 3%, respectivamente.

Así, la modificación del nucleósido es una característica nueva del ARN que permiso el reconocimiento por los receptores naturales del sistema inmune, TLR3, TLR7, y TLR8. El ARN mitocondrial menos-modificado en ARN mamífero desempeña probablemente un papel en este efecto.

Conclusión

En conclusión, el estudio demuestra que cierto RNAs natural, mamífero o bacteriano, podría activar al ser humano DCS, junto con el ARN transcrito in vitro o RNAs químicamente sintetizado. Todos los éstos llevados a la activación de células vía TLR3, TLR7, o TLR8 humano.

Esto fue suprimida por el ARN que contenía los nucleósidos naturalmente modificados. Este trabajo puede ayudar a entender fenómenos autoinmunes mejor, incluyendo los en las cuales los ácidos nucléicos estén implicados en el mecanismo de la enfermedad. Por otra parte, estas conclusión podían ayudar a determinar el papel de tales modificaciones en nucleósidos modificados terapéuticos virales del diseño del ARN y de la ayuda.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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