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Un'indagine sui metodi di calcolo nella scoperta degli inibitori della proteina di SARS-CoV-2

Da quando la malattia di coronavirus (COVID-19) in primo luogo è stata diagnosticata a Wuhan, Cina, oltre 238 milione di persone sono stati infettati con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, di cui oltre 4,86 milioni hanno soccombuto. L'impatto di questa pandemia globale non solo ha devastato i sistemi mondiali di salubrità ma egualmente ha causato gli impatti economici significativi.

È quindi essenziale per gestire la pandemia COVID-19 accelerando la produzione di efficaci vaccinazioni e trattamenti contro SARS-CoV-2.

Fin qui, parecchi efficaci vaccini sono stati prodotti contro SARS-CoV-2, alcuno di cui include i vaccini di Pfizer-BioNTech, di Moderna, di AstraZeneca e di Sinopharm. Alcuni di questi vaccini sono basati sulla tecnologia novella dell'acido ribonucleico del messaggero (mRNA), che funziona codificando la proteina della punta SARS-CoV-2 per indurre una risposta immunitaria.

Rispetto ai metodi tradizionali di progettazione inibitore/della droga, che sono costosi e molto che richiede tempo, i più nuovi metodi di progettazione di calcolo inibitore/della droga sono altamente efficienti nella predizione o nell'identificazione delle molecole potenziali per il trattamento delle malattie. Quindi, i metodi di progettazione assistita da elaboratore hanno potuto essere utilizzati per rapido la progettazione i vaccini o dei trattamenti della droga contro SARS-CoV-2 mutato.

Recentemente, un gruppo dei ricercatori ha effettuato un esame nel giornale internazionale degli agenti antimicrobici sui diversi metodi di calcolo per la droga/la progettazione ed enzimi dell'inibitore come obiettivi potenziali affinchè gli inibitori tratti le malattie dei coronaviruses.

Studio: Un'indagine sui metodi di calcolo nella scoperta degli inibitori della proteina di SARS-CoV-2. Credito di immagine: bluesroad/Shutterstock.com

Progettazione di droga assistita dall'elaboratore (CADD) che mira a SARS-CoV-2 Mpro

Mpro è la proteasi principale di SARS-CoV-2 e delle funzioni come enzima chiave che media la trascrizione e la replica virali. Fra tutti i coronaviruses, il Mpro altamente è conservato; quindi, i antivirals precedenti che mirano a questo enzima potrebbero potenzialmente essere efficaci contro SARS-CoV-2. Ci sono stati parecchi studi recenti che hanno utilizzato CADD per identificare gli agenti anti-SARS-CoV-2 contro Mpro.

Un esempio è l'uso agli degli approcci basati a struttura di aggancio predire l'attività inibitoria e contribuire a drogare la progettazione contro SARS-CoV-2 Mpro. Qui, gli autori hanno analizzato le droghe potenziali tramite l'aggancio molecolare per determinare gli effetti di determinate droghe antivirali compreso la clorochina, la ribavirina, il remdesivir ed il caprifoglio.

Ad approcci basati imparare profondi egualmente sono stati usati per predire gli inibitori potenziali di SARS-CoV-2 Mpro. Utilizzando un'interazione in profondità d'apprendimento pre-preparata dell'obiettivo di Molecule Trasformatore-Droga chiamata modello di interazione dell'droga obiettivo, alcune droghe potenziali contro SARS-CoV-2 sono state riconosciute.

A questo scopo, il dolutegravir, il efavirenz, il atazanavir, il ritonavir e il remdesivir sono stati trovati per esibire la potenza inibitoria contro il SARS-CoV-2 Mpro. Gli studi precedenti egualmente hanno trovato che le droghe hanno progettato per mirare alle proteasi virali compreso ritonavir, darunavir e lopinavir, limite alle componenti del complesso della replica SARS-CoV-2.

CADD contro l'ottimizzazione delle proteine strutturali di SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 consiste di quattro proteine strutturali primarie compreso la punta (s), la membrana (m), il nucleocapsid (n) e la busta (E) proteine. dovuto la proteina di S che media il trattamento dell'entrata virale nelle cellule ospiti, è un obiettivo attraente per il trattamento antivirale COVID-19. Lo sviluppo degli approcci di calcolo ha identificato gli inibitori potenziali SARS-CoV-2 che mirano alla proteina di S.

Il ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) è stato identificato negli studi precedenti come svolgere un ruolo chiave nell'entrata SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti, che ha evidenziato questa come altro obiettivo potenziale per intervento terapeutico contro COVID-19.

Un altro studio precedente ha studiato le capacità di determinate droghe di bloccare l'associazione della proteina di S a ACES2. È stato trovato che determinati composti compreso il griffithsin, il peptide P6, EK1 e gli estratti dalla medicina di cinese tradizionale potrebbero combattere contro SARS-CoV-2 con le loro interazioni con il ricevitore ACE2, proteina di S.

Lo scopo principale della maggior parte dei approcci di calcolo è stato di mettere a fuoco sugli inibitori potenziali SARS-CoV-2 che mirano alle proteine di SARS-CoV-2 E, di N e di m., che potrebbero essere utilizzate per ulteriore a selezione virtuale basata a struttura come pure su altre progettazioni del vaccino e della droga di CADD. Con l'uso delle simulazioni di dinamica molecolare, parecchi composti del terreno comunale che legano sia alle proteine di m. che di E sono stati identificati come inibitori potenziali delle loro funzioni.

Implicazioni

Dall'emergenza di SARS-CoV-2, c'è stato un grande sforzo nelle droghe e nei vaccini di sviluppo per combattere questo virus. L'uso delle tecnologie quale CADD ha potuto contribuire ad accelerare il trattamento della droga e dello sviluppo del vaccino. Lo studio corrente ha analizzato la teoria e l'applicazione di queste tecnologie dalle varie pubblicazioni come pure se nuovi risultati degli inibitori potenziali come trattamenti per COVID-19.

Tuttavia, l'emergenza delle varianti SARS-CoV-2 è una sfida potenziale per i rivelatori vaccino, poichè le mutazioni in determinate regioni potrebbero limitare l'efficacia dei vaccini precedentemente sviluppati. Questo studio evidenzia gli obiettivi potenziali per i vaccini, gli inibitori, o i trattamenti per COVID-19 che può assistere nell'emissione delle varianti mutate.

Journal references:
  • Liu, Q., Wan, J., & Wang, G. (2021). A survey on computational methods in discovering protein inhibitors of SARS-CoV-2. Briefings in Bioinformatics. doi:10.1093/bib/bbab416.
  • Yu, R., Chen, L., Lan, R., et al. (2020).  Computational screening of antagonists against the SARS-CoV-2 (COVID-19) coronavirus by molecular docking. International Journal of Antimicrobial Agents 56(2). doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106012.  
Colin Lightfoot

Written by

Colin Lightfoot

Colin graduated from the University of Chester with a B.Sc. in Biomedical Science in 2020. Since completing his undergraduate degree, he worked for NHS England as an Associate Practitioner, responsible for testing inpatients for COVID-19 on admission.

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