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Los científicos desarrollan un siRNA extremadamente potente con actividad amplia contra los SARS-CoVs

Los investigadores en Alemania han desarrollado una aproximación prometedora a suprimir la réplica viral del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - el agente de la neumonía asiática que causa la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Las personas - de la universidad de Berlín técnica, de la universidad libre de Berlín y del centro alemán para la investigación de la infección en Charitéplatz, Berlín - ocho diseñados pequeño RNAs de interferencia (siRNAs) ese objetivo una región altamente conservada de SARS-CoV-2.

Como se explica en los virus del gorrón, el más eficiente de estos siRNAs - siCoV6 - inhibió importante la réplica de los virions SARS-CoV-2 y era activo contra la variante B.1.1.7 (alfa).

Interesante, siCoV6 era incluso altamente activo contra una pieza de la familia SARS-CoV-1, apuntando a un siRNA potente con actividad antivirus amplia contra los virus SARS-CoV.

Jens Kurreck y colegas dice que esta actividad antivirus amplia hace siCoV6 a un candidato prometedor al tratamiento de las infecciones del coronavirus del SARS.

El revelado de antivirals efectivos se necesita urgente

Desde que el brote COVID-19 comenzó a finales de diciembre de 2019, el agente causativo SARS-CoV-2 ha infectado más de 238 millones de personas de y ha demandado las vidas de más de 4,86 millones.

A pesar del revelado y la aprobación acertados de varias vacunas, las opciones del tratamiento para los pacientes con enfermedad severa son limitadas y las drogas antivirus efectivas se necesitan urgente.

El genoma del ARN SARS-CoV-2 es aproximadamente 30 kilobases de largo y claves para 16 no proteínas estructurales del ‐ (nsp1-16) que se requieran para la réplica del ARN.

Una vez que SARS-CoV-2 ha incorporado una célula huesped, todas estas proteínas se traducen e inducen directamente la réplica del genoma del ARN.

Una característica única de coronaviruses es que no sólo el ARN genomic completo, pero también RNAs subgenomic está producido. Este RNAs subgenomic todo comparte el mismo 5' el extremo del ‐ (de alrededor 75 nucleótidos), que se refiere como la “serie de líder.”

Reseña esquemática del genoma del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS y de las series del objetivo de los siRNAs en el 5
Reseña esquemática del genoma del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS y de las series del objetivo de los siRNAs en el 5' ‐ UTR. (a) Reseña esquemática del genoma del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS, del RNAs subgenomic y de la estructura del virion. El virion del coronavirus consiste en la proteína estructural del pico (s), la proteína de envolvente (e), la proteína de la membrana (m) y la nucleoproteína (n). El genoma trenzado único ‐ del ARN con polaridad positiva es encapsulado por la N, mientras que los trímeros del ‐ de S resaltan del envolvente derivado ‐ del virus del ordenador principal y habilitan el atascamiento a las nuevas células huesped. Además del ARN genomic, nueve RNAs subgenomic se sintetizan durante la réplica, que comparten el mismo 5' ‐ y 3' los extremos del ‐. La caja anaranjada representa el 5' mutuo extremo del ‐, la serie de líder. (b) Apunte las series de los siRNAs en el 5' el ‐ UTR del ‐ 2. de CoV del ‐ del SARS. La serie de líder (anaranjada clara) y la serie reguladora de la transcripción (TRS, anaranjado oscuro) se pueden encontrar en el 5' final del ‐ del RNAs genomic y subgenomic. Los nucleótidos sin un asterisco difieren del ‐ de CoV del ‐ del SARS 1 5' serie del ‐ UTR.

Una aproximación prometedora a inhibir la réplica viral

Una aproximación prometedora a inhibir la réplica viral es el uso de la interferencia del ARN (RNAi) - un gen transcriptivo del ‐ eficiente del poste que impone silencio al proceso que se puede accionar por los siRNAs. Este proceso lleva a la degradación del ARN de mensajero (mRNA) de una manera específica del ‐ de la serie e inhibe la expresión génica.

El alcance de la expresión génica con RNAi se está desarrollando como nueva estrategia terapéutica, y el ‐ numeroso de RNAi basó agentes se ha investigado previamente para tratar infecciones virales. Los virus del ARN tales como ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS son determinado candidatos prometedores puesto que no sólo sus mRNAs pero también su ARN genomic pueden ser apuntados directamente.

Conforme a esto, Kurreck y los colegas y otros grupos de investigación han mostrado previamente que la réplica de los virus del ARN tales como gripe y hepatitis C se puede inhibir efectivo por RNAi en diversos modelos de la enfermedad de la célula y de animales.

¿Qué el estudio actual implicó?

Las personas diseñaron y probaron ocho siRNAs dirigidos contra el 5' - la región sin traducir (5' - UTR) de SARS-CoV-2.

El 5' el ‐ UTR es una región altamente conservada que es crucial para la réplica y la transcripción virales del ARN, haciéndole un objetivo prometedor para el diseño de los tratamientos basados ‐ de RNAi.

Inhibición de la réplica del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS por siCoV6. (a) La réplica del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS (el ‐ ChVir1017/2020 del ‐ BetaCoV/Munich/BavPat2 ChVir984) fue investigada por la polimerización en cadena cuantitativa del ‐ del RT en las células de Vero E6. Las células de Vero E6 transfected con 0.1-150 nanómetros siCoV6 o siCon de 100 nanómetro e infectaron 24 h después de la transfección con el ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS en un MOI de 0,01. Posteriormente, las células fueron lavadas, los ambientes complementados fueron agregadas y el ARN viral fue aislado del sobrenadante de la cultura en 1 hpi, 24 hpi y el hpi 48. Los equivalentes del genoma por ml (GE/mL) fueron determinados por la polimerización en cadena cuantitativa del ‐ del RT. El ± medio SEM de tres experimentos independientes se muestra. La significación estadística fue determinada por un análisis de variación univariante (una manera ANOVA del ‐); *** p <0.001. (b) Observación de la morfología de la célula. Las células eran 48 fijos h después de infección con el ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS y el efecto citopático de la infección viral fue documentado por microscopia liviana transmitida. Los datos representativos a partir de tres experimentos independientes se muestran. Barra de la escala: μm 200.
Inhibición de la réplica del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS por siCoV6. (a) La réplica del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS (el ‐ ChVir1017/2020 del ‐ BetaCoV/Munich/BavPat2 ChVir984) fue investigada por la polimerización en cadena cuantitativa del ‐ del RT en las células de Vero E6. Las células de Vero E6 transfected con 0.1-150 nanómetros siCoV6 o siCon de 100 nanómetro e infectaron 24 h después de la transfección con el ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS en un MOI de 0,01. Posteriormente, las células fueron lavadas, los ambientes complementados fueron agregadas y el ARN viral fue aislado del sobrenadante de la cultura en 1 hpi, 24 hpi y el hpi 48. Los equivalentes del genoma por ml (GE/mL) fueron determinados por la polimerización en cadena cuantitativa del ‐ del RT. El ± medio SEM de tres experimentos independientes se muestra. La significación estadística fue determinada por un análisis de variación univariante (una manera ANOVA del ‐); *** p <0.001. (b) Observación de la morfología de la célula. Las células eran 48 fijos h después de infección con el ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS y el efecto citopático (CPE) de la infección viral fue documentado por microscopia liviana transmitida. Los datos representativos a partir de tres experimentos independientes se muestran. Barra de la escala: μm 200.

Los análisis iniciales del reportero confirmaron que los ocho siRNAs apuntaron eficientemente el 5' el ‐ UTR del ‐ 2. de CoV del ‐ del SARS.

El candidato más prometedor del panel - siCoV6 - apuntó la serie de líder que está presente en el genoma viral y todo el RNAs subgenomic que son esenciales para la réplica del virus.

Cuando estaba probado con SARS-CoV-2 infeccioso, siCoV6 inhibió efectivo la réplica del virus en las células de Vero E6 por dos órdenes de magnitud (el 99%) en el siRNA de solamente 10 nanómetro y protegió las células contra efecto citopático.

Además, puesto que su serie del objetivo se conserva altamente, actividad inhibitoria prometedora también mostrada siCoV6 contra la variante alfa del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS e incluso contra una pieza de la familia del ‐ 1 de CoV del ‐ del SARS.

Kurreck y los colegas dicen que los resultados mostraron sin obstrucción que siCoV6 inhibe la réplica del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS y protege las células contra toxicidad inducida ‐ de la célula de la infección.

Más futuro analizando los efectos de siCoV6 sobre variantes

Puesto que el ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS se está desarrollando constante y las mutaciones pueden dar lugar al cambio de las series del objetivo del siRNA, las personas analizadas hacia 1500 de las series más recientes de diversas variantes del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS en cuanto a mutaciones en el sitio del objetivo de siCoV6.

Los investigadores no determinaron ninguna mutaciones en el sitio del objetivo de la variante B.1.351 (beta) o B.1.617.2 (delta), y para la alfa y las variantes P.1 (gamma), sólo menos de 0,8% de series tenían mutaciones en el sitio del objetivo siCoV6.

“Este análisis bioinformatic confirma la elegibilidad del 5' el ‐ UTR y particularmente la serie de líder como sitio del objetivo para la puesta en vigor de RNAi como aproximación antivirus del alcance amplio del ‐,” escribe a las personas.

Kurreck y los colegas dicen que este trabajo ha determinado un siRNA muy potente con una actividad amplia contra los diversos virus SARS-CoV que representa a un candidato prometedor al revelado de las nuevas opciones del tratamiento COVID-19.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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