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La maladie génétique dévastatrice chez les enfants peut être traitable dans l'âge adulte

Une maladie génétique dévastatrice le trouble qu'appelé du déficit CDKL5 (CDD), qui frappe dans la petite enfance, peut être sensiblement traitable même dans l'âge adulte, une étude neuve de l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie propose.

CDD est provoqué par la mutation d'un gène CDKL5 appelé, qui est pensé pour jouer un rôle majeur en guidant le développement du cerveau correcte pendant l'enfance. Dans l'étude, aujourd'hui publié dans le tourillon de l'investigation clinique, les chercheurs ont trouvé des preuves irréfutables que le gène est important dans le cerveau même après l'enfance. Quand ils ont commuté hors du gène chez des souris d'adulte sain, les souris ont développé des problèmes neurologiques sévères comme ceux vus chez les souris qui manquent du gène dès le début de la durée. Les scientifiques ont alors essayé de remettre en vigueur l'activité de gène CDKL5 chez les souris de jeune adulte qui avaient été privées de elle durant toute la durée tôt, et ont constaté que les animaux sont devenus en grande partie normaux.

Une des importantes questions pour n'importe quelle maladie génétique concerne le curability du trouble et l'ampleur de l'hublot de temps dans lequel une approche thérapeutique, telle que la thérapie génique, peut aider des patients. D'une manière encourageante, nous avons trouvé la preuve de ces expériences de souris que CDD est vraisemblablement traitable, même après l'enfance. »

Zhaolan « Joe » Zhou, PhD, auteur supérieur, professeur de génétique chez Penn

CDD est trouvé dans environ 1 dans chaque 40.000 bébés porté. Le trouble habituellement se manifeste dans des semaines de la naissance et comprend une foule d'invalidités intellectuelles et neurologiques comprenant des handicaps et des crises d'épilepsie de mouvement. De patients les fauteuils roulants d'utilisation habituellement et exigent le support avec toutes les activités de la vie quotidienne.

Zhou et collègues ont en 2012 produit des souris « Cdkl5 » knockout dans lesquelles Cdkl5 a une mutation de fonctionnement-destruction comme cela observé dans un patient de CDD. Les chercheurs ont constaté que les souris knockout manifestent plusieurs des mêmes problèmes vus dans CDD humain. Vu que CDD est caractérisé par les premières et profondes invalidités neurologiques, le point auxquelles CDD serait traitable et, si oui, l'hublot de temps de la demande de règlement reste inconnu.

Dans l'étude neuve, Barbara Terzic, un étudiant de troisième cycle de neurologie, et d'autres membres du laboratoire de Zhou ont vérifié le rôle de CDKL5 dans les souris après développement du cerveau. Ils ont découvert, premier, que le gène est en activité dans le cerveau de souris pas simplement dans la durée tôt mais durant toute la durée. Ils ont alors trouvé cela chez les souris normales, saines, six-semaine-vieilles ; au début de l'âge adulte de jeunes de souris ; le changement hors du gène déclenche l'émergence essentiellement du même trouble comme CDD vu chez les souris CDKL5 knockout normales, avec les modifications correspondantes de cerveau.

« Ceci propose que CDKL5 ait un rôle indispensable dans le cerveau adulte, » Zhou a dit.

En d'autres termes, les gens avec CDD peuvent souffrir non seulement des handicaps de développement dus à leur déficit CDKL5 pendant l'enfance mais également d'un déficit CDKL5 actuel dans l'âge adulte ; un déficit qui pourrait être remédié à dans les adultes par une approche thérapeutique. En effet, les chercheurs ont constaté que quand ils ont amorti le gène chez les souris, de la conception, de sorte que les animaux aient développé les handicaps comme CDD habituels, alors ont commuté le gène de retour en circuit à six semaines d'âge, les handicaps comme CDD sont en grande partie partis. En collaboration avec Marc Fuccillo, DM, PhD, un professeur adjoint de la neurologie chez Penn, et son stagiaire Felicia Davatolhagh, ils ont également découvert la base physiologique pour l'inversion phénotypique chez les souris. Ces découvertes proposent que CDD soit non seulement traitable mais également favorable à la demande de règlement même après l'enfance.

Les chercheurs sont toujours au moins des années de développer un gène-remontage ou un traitement de gène-remise en service pour CDD, un effort qui porterait beaucoup de défis techniques, y compris les barrières formidables impliquées en fournissant des demandes de règlement au système nerveux central. Mais les expériences par Zhou et collègues sont une « épreuve de promesse de principe » que la remise d'un niveau normal de l'activité CDKL5 dans l'âge adulte peut réduire des signes de la maladie.

Zhou et collègues ont entrepris leurs expériences chez les souris mâles, qui ont permis une analyse plus droite, mais continuent maintenant avec les expériences assimilées chez les souris femelles. Bien que neuf sur 10 cas de CDD se produisent dans les femelles, ces cas femelles sont compliqués par le fait que, en cellules féminines, une copie du chromosome X est inactivé fait au hasard ; un « mosaïcisme » que cela mène moins qu'à un complet, et par nature dur pour analyser, perte de l'activité CDKL5.

« Nous planification également pour examiner les effets de la remise en service CDKL5 davantage l'âge adulte chez les souris, » Zhou a dit.

Source:
Journal reference:

Terzic, B., et al. (2021) Temporal manipulation of Cdkl5 reveals essential postdevelopmental functions and reversible CDKL5 deficiency disorder–related deficits. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI143655.