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La malattia genetica devastante in bambini può essere trattabile nell'età adulta

Una malattia genetica devastante ha chiamato il disordine di carenza CDKL5 (CDD), che direzione nella prima infanzia, può essere significativamente trattabile anche nell'età adulta, un nuovo studio dalla scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania suggerisce.

CDD è causato dalla mutazione di un gene chiamato CDKL5, che è pensato per svolgere un ruolo importante nella guida dello sviluppo adeguato del cervello durante l'infanzia. Nello studio, pubblicato oggi nel giornale di ricerca clinica, i ricercatori hanno trovato la prova coercitiva che il gene è importante nel cervello anche dopo l'infanzia. Quando hanno passato fuori dal gene in mouse adulti sani, i mouse hanno sviluppato i problemi neurologici severi come quelli veduti in mouse che mancano del gene dall'inizio di vita. Gli scienziati poi hanno provato a reintegrare l'attività di gene CDKL5 in giovani mouse adulti che erano stati privati di durante vita in anticipo ed hanno trovato che gli animali sono diventato principalmente normali.

Una di grandi domande per tutta la malattia genetica interessa il curability del disordine e le dimensioni della finestra di tempo in cui un approccio terapeutico, quale terapia genica, può aiutare i pazienti. Encouragingly, abbiamo trovato la prova da questi esperimenti del mouse che CDD è probabilmente trattabile, anche dopo l'infanzia.„

Zhaolan “Joe„ Zhou, PhD, autore senior, il professor della genetica a Penn

CDD è trovato in circa 1 in ogni 40.000 bambini sopportato. Il disordine solitamente si manifesta nelle settimane della nascita e comprende una miriade di inabilità intellettuali e neurologiche compreso i danni del movimento e gli attacchi epilettici. Dei pazienti le sedie a rotelle di uso solitamente e richiedono il supporto con tutte le attività della vita quotidiana.

Zhou ed i colleghi nel 2012 hanno generato i mouse “knockout„ Cdkl5 in cui Cdkl5 ha una mutazione funzione-distruggente come quello osservato in un paziente di CDD. I ricercatori hanno trovato che i mouse knockout video molti degli stessi problemi veduti in CDD umano. Poichè CDD è caratterizzato dalle inabilità neurologiche iniziali e profonde, le dimensioni a cui CDD sarebbero trattabili e, in caso affermativo, la finestra di tempo del trattamento rimane sconosciuto.

Nel nuovo studio, Barbara Terzic, un dottorando della neuroscienza ed altri membri del laboratorio di Zhou hanno studiato il ruolo di CDKL5 in mouse dopo lo sviluppo del cervello. Hanno scoperto, primo, che il gene è attivo nel cervello del mouse non appena nella vita in anticipo ma durante vita. Poi hanno trovato quello in mouse normali, sani, sei-settimana-vecchi; all'inizio dell'età adulta dei giovani del mouse; passando fuori dal gene avvia l'emergenza essenzialmente dello stesso disordine del tipo di CDD veduto in mouse knockout comuni CDKL5, con i cambiamenti corrispondenti del cervello.

“Questo suggerisce che CDKL5 abbia un ruolo indispensabile nel cervello adulto,„ Zhou ha detto.

Cioè la gente con CDD può soffrire non solo dai danni inerenti allo sviluppo dovuto il loro deficit CDKL5 durante l'infanzia ma anche da un deficit in corso CDKL5 nell'età adulta; un deficit che potrebbe essere rimediato a in adulti tramite un approccio terapeutico. Effettivamente, i ricercatori hanno trovato che quando hanno fatto tacere il gene in mouse, dalla concezione, di modo che gli animali hanno sviluppato i danni del tipo di CDD usuali, quindi hanno passato il gene indietro sopra a sei settimane dell'età, i danni del tipo di CDD principalmente sono andato via. In collaborazione con Marc Fuccillo, MD, PhD, un assistente universitario della neuroscienza a Penn ed il suo studente Felicia Davatolhagh, egualmente hanno scoperto la base fisiologica per l'inversione fenotipica in mouse. Questi risultati suggeriscono che CDD sia non solo trattabile ma anche favorevole al trattamento anche dopo l'infanzia.

I ricercatori sono ancora almeno anni dallo sviluppare una gene-sostituzione o una terapia per CDD, uno sforzo della gene-riattivazione che porterebbe molte sfide tecniche, compreso le transenne ardue coinvolgere nella consegna dei trattamenti al sistema nervoso centrale. Ma gli esperimenti da Zhou e dai colleghi sono “una prova di promessa del principio„ che riparare un livello normale di attività CDKL5 nell'età adulta può diminuire i segni di malattia.

Zhou ed i colleghi hanno eseguito i loro esperimenti in di topo maschio, che hanno permesso un'analisi più diretta, ma ora stanno continuando con i simili esperimenti in mouse femminili. Sebbene nove su 10 casi di CDD si presentino in femmine, questi casi femminili sono complicati dal fatto che, in celle femminili, una copia del cromosoma X è inattivata a caso; “un mosaicism„ che quello piombo meno ad un completo ed inerentemente duro analizzare, perdita di attività CDKL5.

“Egualmente pianificazione esaminare gli effetti della riattivazione CDKL5 più ulteriormente l'età adulta in mouse,„ Zhou ha detto.

Source:
Journal reference:

Terzic, B., et al. (2021) Temporal manipulation of Cdkl5 reveals essential postdevelopmental functions and reversible CDKL5 deficiency disorder–related deficits. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI143655.