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A doença genética devastador nas crianças pode ser tratável na idade adulta

Uma doença genética devastador chamou a desordem da deficiência CDKL5 (CDD), que golpeia na primeira infância, pode ser significativamente tratável mesmo na idade adulta, um estudo novo da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia sugere.

CDD é causado pela mutação de um gene chamado CDKL5, que é pensado para jogar um papel importante em dirigir a revelação apropriada do cérebro durante a infância. No estudo, publicado hoje no jornal da investigação clínica, os pesquisadores encontraram a evidência de obrigação que o gene é importante no cérebro mesmo depois a infância. Quando comutaram fora do gene em ratos adultos saudáveis, os ratos desenvolveram problemas neurológicos severos como aqueles vistos nos ratos que faltam o gene desde o início da vida. Os cientistas tentaram então restabelecer a actividade de gene CDKL5 nos ratos adultos novos que tinham sido privados dela ao longo da vida adiantada, e encontraram que os animais se tornaram na maior parte normais.

Uma das perguntas grandes para toda a doença genética refere-se ao curability da desordem e à extensão do indicador do tempo em que uma aproximação terapêutica, tal como a terapia genética, pode ajudar pacientes. Encorajadora, nós encontramos a evidência destas experiências do rato que CDD é provavelmente tratável, mesmo depois a infância.”

Zhaolan “Joe” Zhou, PhD, autor superior, professor da genética em Penn

CDD é encontrado em aproximadamente 1 em cada 40.000 bebês carregado. A desordem geralmente manifesta dentro das semanas do nascimento e inclui um anfitrião das inabilidades intelectuais e neurológicas que incluem prejuízos do movimento e apreensões epiléticos. Dos pacientes as cadeiras de rodas do uso geralmente e exigem o apoio com todas as actividades da vida diária.

Zhou e os colegas geraram em 2012 “os ratos do KO Cdkl5” em que Cdkl5 tem uma mutação dedestruição como aquele observado em um paciente de CDD. Os pesquisadores encontraram que os ratos do KO indicam muitos dos mesmos problemas vistos em CDD humano. Dado que CDD está caracterizado por adiantado e as inabilidades neurológicas profundas, a extensão a que CDD seria tratável e, em caso afirmativo, o indicador do tempo do tratamento permanece desconhecido.

No estudo novo, Barbara Terzic, um aluno diplomado da neurociência, e outros membros do laboratório de Zhou investigaram o papel de CDKL5 nos ratos após a revelação do cérebro. Descobriram, primeiro, que o gene é activo no cérebro do rato não apenas na vida adiantada mas ao longo da vida. Encontraram então aquele em ratos normais, saudáveis, seis-semana-velhos; no início da idade adulta dos jovens do rato; comutar fora do gene provoca a emergência essencialmente do mesmos CDD-como a desordem vista em ratos ordinários do KO CDKL5, com mudanças correspondentes do cérebro.

“Isto sugere que CDKL5 tenha um papel indispensável no cérebro adulto,” Zhou disse.

Ou seja os povos com CDD podem sofrer não somente dos prejuízos desenvolventes devido a seu deficit CDKL5 durante a infância mas igualmente de um deficit CDKL5 em curso na idade adulta; um deficit que pudesse ser remediado nos adultos por uma aproximação terapêutica. Certamente, os pesquisadores encontraram que quando silenciaram o gene nos ratos, da concepção, de modo que os animais desenvolvessem o usual CDD-como prejuízos, a seguir comutaram o gene para trás sobre em seis semanas da idade, CDD-como prejuízos partiram na maior parte. Em colaboração com Marc Fuccillo, DM, PhD, um professor adjunto da neurociência em Penn, e seu estudante Felicia Davatolhagh, igualmente descobriram a base fisiológico para a reversão fenotípica nos ratos. Estes resultados sugerem que CDD seja não somente tratável mas também favorável ao tratamento mesmo depois a infância.

Os pesquisadores estão ainda pelo menos anos de desenvolver uma gene-substituição ou uma terapia para CDD, um esforço do gene-reactivation que traga muitos desafios técnicos, incluindo os obstáculos formidáveis envolvidos em entregar tratamentos ao sistema nervoso central. Mas as experiências por Zhou e por colegas são uma “prova de promessa do princípio” que restaurar um nível normal da actividade CDKL5 na idade adulta pode reduzir sinais da doença.

Zhou e os colegas conduziram suas experiências nos ratos masculinos, que permitiram uma análise mais directa, mas estão continuando-as agora com experiências similares em ratos fêmeas. Embora nove de 10 casos de CDD ocorram nas fêmeas, estes casos fêmeas são complicados pelo facto que, em pilhas fêmeas, uma cópia do cromossoma de X é neutralizada aleatòria; um “mosaicism” que isso conduz menos a um do que completo, e inerente duro analisar, perda da actividade CDKL5.

“Nós igualmente estamos planeando olhar os efeitos do reactivation CDKL5 mais na idade adulta nos ratos,” Zhou disse.

Source:
Journal reference:

Terzic, B., et al. (2021) Temporal manipulation of Cdkl5 reveals essential postdevelopmental functions and reversible CDKL5 deficiency disorder–related deficits. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI143655.