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La enfermedad genética devastadora en niños puede ser tratable en edad adulta

Una enfermedad genética devastadora llamó el desorden de la deficiencia CDKL5 (CDD), que golpea en niñez temprana, puede ser importante tratable incluso en edad adulta, un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania sugiere.

CDD es causado por la mutación de un gen llamado CDKL5, que se piensa para desempeñar un papel importante en navegar el revelado apropiado del cerebro durante niñez. En el estudio, publicado hoy en el gorrón de la investigación clínica, los investigadores encontraron pruebas que obligaban que el gen sea importante en el cerebro incluso después niñez. Cuando cambiaron del gen en ratones adultos sanos, los ratones desarrollaron problemas neurológicos severos como ésos vistos en los ratones que faltan el gen desde el principio de la vida. Los científicos entonces intentaron reinstalar actividad de gen CDKL5 en los ratones adultos jovenes que habían sido privados de ella en vida temprana, y encontraron que los animales llegaron a ser sobre todo normales.

Una de las preguntas grandes para cualquier enfermedad genética se refiere al curability del desorden y al fragmento de la ventana del tiempo en la cual una aproximación terapéutica, tal como terapia génica, puede ayudar a pacientes. Encouragingly, encontramos pruebas de estos experimentos del ratón que CDD es probablemente tratable, incluso después niñez.”

Zhaolan “Joe” Zhou, doctorado, autor mayor, profesor de la genética en Penn

CDD se encuentra en cerca de 1 en cada 40.000 bebés soportado. El desorden manifiesta dentro de semanas del nacimiento e incluye generalmente un ordenador principal de incapacidades intelectuales y neurológicas incluyendo debilitaciones del movimiento y ataques epilépticos. De los pacientes las sillas de ruedas del uso generalmente y requieren el apoyo con todas las actividades de la vida diaria.

Zhou y los colegas generaron en 2012 los ratones “knockout” Cdkl5 en los cuales Cdkl5 tiene una mutación de función-destrucción como eso observada en un paciente de CDD. Los investigadores encontraron que los ratones knockout visualizan muchos de los mismos problemas vistos en CDD humano. Dado que CDD es caracterizado por temprano y las incapacidades neurológicas profundas, el fragmento a las cuales CDD sería tratable y, si es así la ventana del tiempo del tratamiento sigue siendo desconocida.

En el nuevo estudio, Barbara Terzic, un estudiante de tercer ciclo de la neurología, y otras piezas del laboratorio de Zhou investigaron papel de CDKL5 en ratones después del revelado del cerebro. Descubrieron, primer, que el gen es activo en el cerebro del ratón no apenas en vida temprana pero en vida. Entonces encontraron eso en ratones normales, sanos, seis-semana-viejos; al inicio de edad adulta de los jóvenes del ratón; el cambiar del gen acciona la aparición esencialmente lo mismo CDD-como el desorden visto en los ratones knockout ordinarios CDKL5, con los cambios correspondientes del cerebro.

“Esto sugiere que CDKL5 tenga un papel imprescindible en el cerebro adulto,” a Zhou dijo.

Es decir la gente con CDD puede sufrir no sólo de las debilitaciones de desarrollo debido a su déficit CDKL5 durante niñez pero también de un déficit en curso CDKL5 en edad adulta; un déficit que se pudo remediar en adultos por una aproximación terapéutica. De hecho, los investigadores encontraron que cuando impusieron silencio al gen en ratones, del concepto, de modo que los animales desarrollaran el usual CDD-como debilitaciones, después cambiaron el gen detrás conectado en seis semanas de la edad, CDD-como debilitaciones salieron sobre todo. En colaboración con Marc Fuccillo, Doctor en Medicina, doctorado, profesor adjunto de la neurología en Penn, y su estudiante Felicia Davatolhagh, también destaparon la base fisiológica para la revocación fenotípica en ratones. Estas conclusión sugieren que CDD sea no sólo tratable pero también favorable al tratamiento incluso después la niñez.

Los investigadores todavía están por lo menos a años de desarrollar un gen-repuesto o una terapia para CDD, un esfuerzo de la gen-reactivación que traería muchos retos técnicos, incluyendo los obstáculos formidables implicados en la entrega de tratamientos al sistema nervioso central. Pero los experimentos de Zhou y de los colegas son una “prueba prometedora del principio” que restablecer un nivel normal de la actividad CDKL5 en edad adulta puede reducir signos de la enfermedad.

Zhou y los colegas conducto sus experimentos en los ratones machos, que permitieron un análisis más directo, pero ahora están siguiendo con experimentos similares en ratones femeninos. Aunque nueve casos de 10 CDD ocurran en hembras, estos casos femeninos son complicados por el hecho que, en células femeninas, una copia del cromosoma X se desactiva aleatoriamente; un “mosaicism” que eso lleva menos a un que completo, e intrínsecamente duro analizar, baja de la actividad CDKL5.

“También estamos proyectando observar los efectos de la reactivación CDKL5 más lejos en edad adulta en ratones,” Zhou dijo.

Source:
Journal reference:

Terzic, B., et al. (2021) Temporal manipulation of Cdkl5 reveals essential postdevelopmental functions and reversible CDKL5 deficiency disorder–related deficits. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI143655.