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I ricercatori rivelano il meccanismo di formazione artificiale del cromosoma negli embrioni dei elegans del C.

Un gruppo di ricerca piombo dal Dott. Karen Wing Yee YUEN, professore associato dal banco delle scienze biologiche all'università di Hong Kong (HKU), ha rivelato il meccanismo di formazione artificiale (AC) del cromosoma negli embrioni dei elegans di modello di Caenorhabditis dell'organismo, un 1 millimetro di lunghezza, nematode trasparente.

I risultati sono stati pubblicati come due contro documenti nella ricerca influente degli acidi nucleici del giornale scientifico. Gli studi hanno fornito le comprensioni nei meccanismi dell'installazione del DNA, nuova formazione del centromero ed hanno facilitato l'assistenza tecnica di ACs per la clonazione e la terapia genica. Riassumendo, il Dott. Karen Yuen ed il Dott. Zhongyang LIN del collega postdottorale hanno scoperto le proteine cellulari in vivo (interno un organismo vivente) usate affinchè elaborare non Xeros, le sequenze di DNA nude formino un cromosoma artificiale cromatina-imballato e divise i meccanismi molecolari di come il DNA estraneo KB di taglia può essere montato nell'oltre il cromosoma artificiale megabase di taglia 10 nei elegans del C.

Che cosa sono cromosomi artificiali e perché essi tengono il tasto a medicina futura?

Essenzialmente, il nostro DNA è imballato meticoloso dalle proteine per comporre la cromatina. Se il DNA fosse come un thread, queste proteine sono le bobine che i venti del thread del DNA intorno per tenersi interno organizzato ed ordinato di una cella microscopica. Tuttavia, che cosa accadrà quando un thread non Xeros e nudo del DNA senza la bobina è introdotto nell'ambiente? Interessante, la cella è fornita per fornire a questo nuovo thread le sue proprie bobine fatte da sé, permettendo a questo thread nudo del DNA di essere mantenuto stabile nell'ambiente cellulare come componente di nuovo repertorio delle cellule. Chiamiamo questa formazione artificiale trattata (AC) del cromosoma.

Fra le applicazioni utili dei cromosomi artificiali, una delle prospettive più emozionanti è terapia genica. Per esempio, la fibrosi cistica interna e cronica di affezione polmonare (CF) è causata da una mutazione nel gene di CFTR ed è corrente una malattia incurabile. Gli scienziati stanno studiando l'uso dei cromosomi artificiali del lievito e batterici (BACs e YACs) come un vettore o portafili esprimere il gene normale e funzionale di CFTR e sormontano le celle difettose del ricoverato di espressione di CFTR.

Come nella vita, manipolare qualcosa, dobbiamo in primo luogo capirlo. Per costruire i cromosomi artificiali, dobbiamo in primo luogo imparare come sono formati e mantenuti.

Come i nuovi cromosomi sono formati e mantenuti e l'importanza del centromero

Quasi due celle trilione dividono ogni giorno in un corpo umano medio. Ciò significa che due celle trilione devono fare ogni volta una copia perfetta di se stessi. Il costo di divisione cellulare che manca di irreprensibilità è indubbiamente il nemico peggiore dell'umanità eppure: cancro, in cui molti sono caratterizzati da instabilità del cromosoma. Un giocatore importante nell'assicurazione dell'eredità fedele dei nostri cromosomi durante la divisione cellulare è il centromero.

Il centromero è una regione specializzata su ogni cromosoma che connette il cromosoma ai microtubuli dell'asse di rotazione per orchestrare la segregazione del cromosoma in ogni divisione cellulare. In alcune cellule tumorali, i centromeri possono essere inattivati o persi dalle riorganizzazioni cromosomiche ed oltrepassare la perdita del cromosoma formando un nuovo centromero su una regione casuale e ectopica. Finora, non molto è conosciuto circa nuova formazione del centromero (neocentromere), malgrado che è implicata nell'instabilità del cromosoma ed in un driver del tumorigenesis. Ciò è perché la formazione del neocentromere è notoriamente difficile da studiare poiché il trattamento dell'istituzione del neocentromere è stato provocatorio osservare, poichè sono accertati di soltanto quando i disordini o il cancro inerenti allo sviluppo sorgono e le analisi genomiche sono eseguite. Cioè i nuovi centromeri sono individuati spesso lungamente dopo la loro formazione e stabilizzazione.

Per intraprendere gli studi su formazione del centromero, il gruppo del Dott. Yuen ha utilizzato un metodo diretto e diretto: microinjection, sviluppato quasi 30 anni fa. In altre specie, quali gli esseri umani, il DNA estraneo è riconosciuto e si esclude principalmente e quindi non è propagato nelle generazioni future come meccanismo dell'autodifesa. Sorprendente, i elegans del C. è una delle specie rare che permette il DNA estraneo, completamente privo di tutta la sequenza del DNA dei elegans del C., fondere in un grande, cromosoma artificiale megabase di taglia. Messi semplicemente, mentre i elegans del C. possono costruire un cromosoma artificiale senza il requisito indigeno di sequenza, lo stessi non possono essere detti circa altri cromosomi artificiali da altre specie come l'essere umano (HAC), che richiedono alcune sequenze umane del DNA per costruire e propagarsi come cromosoma artificiale.

Per più ulteriormente studiare questa caratteristica unica, il gruppo ha messo a punto un sistema in vivo fluorescente per visualizzare i cromosomi artificiali in tempo reale. Il laboratorio del Dott. Yuen usa questa analisi artificiale di segregazione del cromosoma come lettura funzionale affinchè la formazione del centromero di de novo (dall'inizio) studi i fattori che pregiudicano l'istituzione del centromero di de novo. Il Dott. Lin ha identificato il chaperon RbAp46/48LIN-53 dell'istone e l'acetiltransferasi HAT-1 come essenziale per formazione del centromero. Qui, i elegans del C. funge da modello robusto dovuto i sui embrioni trasparenti che facilitano la rappresentazione, ma anche la sua natura rara per indurre efficientemente la formazione del centromero di de novo e per segregare fedelmente i nuovi cromosomi artificiali all'interno di alcuni cicli cellulari negli embrioni.

Gli studi correnti dei cromosomi artificiali forniscono le comprensioni novelle nei trattamenti cromosomici richiesti per formazione del centromero di de novo e manutenzione del cromosoma. Il gruppo del Dott. Yuen ha rivelato i trattamenti in vivo biologici necessari affinchè il DNA esogeno si trasformi in in un cromosoma artificiale stabile propagarsi e per disfare la gerarchia nel montaggio del centromero di de novo dai frammenti di DNA estraneo. Per più ulteriormente dividere la caratteristica unica dei elegans del C. nell'adozione delle sequenze di DNA estraneo, gruppo di Dott. Yuen anche esplorato se questo fenomeno è limitato secondo le norme, cioè manipolando la composizione, la complessità e la lunghezza in sequenza del DNA per osservare le preferenze per la costruzione del cromosoma artificiale nei elegans del C.

Facendo uso di questi approcci, ora possiamo osservare e confrontare sistematicamente come un nuovo centromero è stabilito su un cromosoma artificiale ed anche come un centromero preesistente è mantenuto sui cromosomi endogeni dei elegans del C.

Possono i cromosomi artificiali in vermi essere la risposta a terapia genica?

Per concludere, come sono i vermi pertinenti agli esseri umani? Mentre l'ordine di come i geni sono sistemati su un cromosoma può essere coerente attraverso le specie strettamente connesse differenti, il centromero che riposiziona anche si presenta in tutto evoluzione. Di conseguenza, il trattamento di nuova formazione del centromero può fungere da driver delle malattie ma egualmente servisce da indicatore di evoluzione. Ancora, i risultati di questi studi potrebbero aiutare di avanzamento il campo sintetico di biologia esplorando come alcune caratteristiche possono essere destinate per ottimizzare l'istituzione di un cromosoma artificiale migliorando il risparmio di temi di formazione del centromero di de novo con la segregazione accurata per migliorare le applicazioni di ACs come i vettori di grande capacità e fedeli per la clonazione e terapie geniche.

Source:
Journal reference:

Lin, Z., et al. (2021) Formation of artificial chromosomes in Caenorhabditis elegans and analyses of their segregation in mitosis, DNA sequence composition and holocentromere organization. Nucleic Acids Research. doi.org/10.1093/nar/gkab690.