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La distribution nasale des anticorps d'unique-domaine améliore les sympt40mes SARS-CoV-2 dans le modèle animal

La manifestation rapide du virus du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) a eu comme conséquence la pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19). COVID-19 peut mener aux sympt40mes potentiellement mortels, tels que la pneumonie sévère, dans les personnes âgées et ceux avec des conditions médicales fondamentales. Les vaccins sont procurables, mais ils ne fonctionnent pas pour chacun, et des médicaments thérapeutiques de sauvetage doivent toujours être développés.

Dans une étude récente publiée dans les agents pathogènes du tourillon PLOS, les scientifiques ont montré cette gestion nasale d'un anticorps d'unique-domaine (VHH), nommée K-874A, provoqué l'inhibition des titres SARS-CoV-2 dans des poumons infectés des hamsters syriens.

Mouvement propre

Le domaine récepteur-grippant (RBD) SARS-CoV-2 de la protéine de la pointe (s) grippe au récepteur de cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Après avoir grippé à ACE2, une protéase sur la surface de cellule hôte fend et active la protéine de S. Ceci permet à la membrane de virus de protéger par fusible avec la membrane de cellule hôte. Le blocage de ce procédé est pour cette raison vraisemblablement une stratégie thérapeutique efficace. De plus, la distribution directe des antiviraux à l'appareil respiratoire devrait augmenter l'efficacité pendant que SARS-CoV-2 infecte des cellules dans les poumons ou les muqueuses nasales qui expriment ACE2.

Les anticorps d'unique-domaine de Camelid des virus comportent réseau lourd unique, et de grippage de VHHs (domaine variable des anticorps de réseau lourd), tels que la grippe, le virus de l'immunodéficience humaine (HIV), etc. VHHs ont quelques avantages par rapport aux anticorps monoclonaux, tels que la capacité d'être facilement modifié et produit utilisant des bactéries, étant stables contre la chaleur et pH, et la capacité d'être enregistré plus longtemps. VHHs peut également nebulized et administré utilisant un inhalateur.

Récent, les scientifiques avaient l'habitude le domaine S1 de la protéine de SARS-CoV-2 S comme antigène pour recenser un détail autonome de VHH à SARS-CoV-2 (K-874A). K-874A est un candidat thérapeutique prometteur car il n'exige aucune modification avec des éclats d'anticorps.

Une étude neuve

Utilisant le choix in vitro, les chercheurs ont recensé un VHH autonome qui grippe à la protéine de S de SARS-CoV-2. L'affinité obligatoire de ce VHH était plus élevée ou équivalente aux anticorps précédents de VHHs ou d'unique-domaine. Supplémentaire, on a observé l'excellente capacité de neutralisation en cellules VeroE6/TMPRSS2 et les cellules alvéolaire-dérivées par normale humaine.

L'affinité obligatoire de K-874A était 1,4 nanomètre et IC50 était 5.74±2.6 μg/ml, qui est plus élevé ou équivalent à VHHs antérieur. Davantage de FC-fusion a été exigée pour la plupart de VHHs précédent et ils ont principalement visé le grippement ACE2. En revanche, les scientifiques ont documenté, dans le cas actuel, le SARS-CoV-2 neutralisé par VHH en empêchant la membrane virale de protéger par fusible avec la membrane de cellule hôte.

Les chercheurs ont analysé la protéine-VHH de S complexe et l'ont documenté que le VHH grippe entre la région de RBD et de NTD, plutôt qu'à la surface adjacente du RBD et de l'ACE2. Une analyse cryo-FIN DE SUPPORT a indiqué que gripper de K-874A induit une modification conformationnelle de protéine de S. Cependant, les scientifiques ont averti que plus de recherche est nécessaire pour comprendre l'indépendant de neutralisation de mécanisme de l'inhibition RBD-ACE2 obligatoire.

Le VHH réduit la production de la progéniture de virus dans l'être humain poumon-a dérivé les organoids alvéolaires et cette progéniture s'est avérée moins infectieuse que ceux écartant des cellules infectées non traitées. De plus, chercheurs rapportés que la gestion nasale de VHH aux hamsters syriens (infectés avec SARS-CoV-2) a évité la perte de poids, la réplication virale, et la régulation positive des cytokines.

L'analyse approfondie a indiqué que K-874A pourrait effectivement neutraliser les variantes SARS-CoV-2 et les combinaisons de VHHs visant différents épitopes pourraient mener au développement de la thérapeutique de cocktail. Ainsi, le besoin de l'heure est de développer VHHs de neutralisation visant la région économisée, car les variantes neuves apparaîtront vraisemblablement à l'avenir.

Isolement et caractérisation de K-874A. (a) Schéma montrant le choix in vitro de VHHs contre la protéine de SARS-CoV-2 S1 utilisant l
Isolement et caractérisation de K-874A. (a) Schéma montrant le choix in vitro de VHHs contre la protéine de SARS-CoV-2 S1 utilisant l'étalage VHH-ADNc. La transcription et la traduction in vitro de la bibliothèque VHH-ADNc forment VHH lié à son ARNm avec un lieur de puromycin. l'ADNc de l'ARNm joint inverse-a été transcrit et le composé VHH-ADNc a été produit. la protéine S1 immobilisée de composé de la Haut-affinité VHH-ADNc a été isolée, et son ADNc a été amplifié. Trois séries de choix ont été exécutées, des bibliothèques d'ADNc des ronds 2 et 3 ont été ordonnancées, et des candidats d'anti-SARS-CoV-2 VHH ont été traduits. (b) Distribution de fréquence des séquences des acides aminés correspondant aux candidats d'anticorps de VHH visant des sous-unités de SARS-CoV-2 S1 dans les bibliothèques sélectées de VHH. L'identification d'échantillon « 1" avec la plus haute fréquence (39,5%) est le clone K-874A. (c) Affinité obligatoire de K-874A aux sous-unités de SARS-CoV-2 S1. Le sensorgram d'interférométrie de Biolayer mesure l'affinité obligatoire apparente de K-874A-6xHis SARS-CoV-2 immobilisé S1 protégé par fusible avec des moutons Fc. Des courbures obligatoires pour différentes concentrations de K-874A sont montrées dans différentes couleurs. Les courbures noires sont des ajustements de 1:1 des caractéristiques. (d) L'antigène direct ELISA mesurant l'affinité obligatoire de K-874A Indicateur-étiqueté a immobilisé des sous-unités de S1-6xHis de bêta-coronaviruses (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2) (à gauche). Chaque sous-unité immobilisée de S1-6xHis a été trouvée par anti-Son anticorps (droit). Les barres d'erreur sont moyen écart-type de ± (N = 3). Les caractéristiques sont d'une expérience représentative de trois expériences indépendantes.

Avantages du VHH neuf

Comme fait référence précédemment, le VHH actuel a plusieurs avantages, y compris sa stabilité et capacité d'être enregistré au-dessus des périodes plus étendues.

Les études précédentes ont prouvé que l'inhalation d'un anticorps monoclonal humain peut empêcher la réplication virale dans le poumon et le turbinate nasal, proposant que les avantages du VHH pourraient également être fournis à l'aide d'un inhalateur.

La gestion nasale pourrait abaisser la quantité de VHH entrant dans la circulation sanguine, qui pourrait effectivement réduire les possibilités de l'immunoreaction contre VHH. De plus, le risque d'amélioration dépendante des anticorps liée à la FC est moins susceptible parce que le VHH a des activités antivirales prometteuses sans domaine complémentaire de Fc.

Puisque le VHH évite la fusion virale, les scientifiques croient qu'elle pourrait réduire le viral infection et pour empêcher, de ce fait, la régulation positive d'interféron. Ils, cependant, ont mis en valeur que l'efficacité pourrait être augmentée à l'aide de conjointement avec les anticorps qui bloquent le grippement d'ACE2-RBD.

Conclusion

Cette étude a prouvé que la distribution nasale d'un anticorps nouveau et non modifié d'unique-domaine de camelid (VHH), nommé K-874A, était efficace en empêchant les titres SARS-CoV-2 dans des poumons infectés des hamsters syriens. De plus, on n'a observé aucune perte de poids et admission de cytokine. Basé sur cette étude, scientifiques proposés que la gestion nasale de K-874A pourrait être une demande de règlement neuve pour les patients COVID-19.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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