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El lanzamiento nasal de los anticuerpos del único-dominio perfecciona los síntomas SARS-CoV-2 en el modelo animal

El brote rápido del virus del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) ha dado lugar al pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19). COVID-19 puede llevar a los síntomas peligrosos para la vida, tales como pulmonía severa, en los ancianos y ésos con dolencias subyacentes. Las vacunas están disponibles, pero no trabajan para todo el mundo, y las drogas terapéuticas salvavidas todavía necesitan ser desarrolladas.

En un estudio reciente publicado en los patógeno del gorrón PLOS, los científicos mostraron la esa administración nasal de un anticuerpo del único-dominio (VHH), nombrada K-874A, causado la inhibición de los títulos SARS-CoV-2 en los pulmones infectados de hámsteres sirios.

Fondo

El dominio receptor-obligatorio (RBD) SARS-CoV-2 de la proteína del pico (s) ata al receptor de la célula huesped, angiotensina-convirtiendo la enzima 2 (ACE2). Después de atar a ACE2, una proteasa en la superficie de la célula huesped hiende y activa la proteína de S. Esto permite que la membrana del virus funda con la membrana de la célula huesped. Cegar este proceso es por lo tanto probablemente una estrategia terapéutica efectiva. Además, el lanzamiento directo de drogas antivirus al sistema respiratorio debe aumentar eficacia mientras que SARS-CoV-2 infecta las células en los pulmones o la mucosa nasal que expresan ACE2.

Los anticuerpos del único-dominio de Camelid comprenden los virus de una única cadena pesada, y del lazo de VHHs (dominio variable de los anticuerpos de la cadena pesada), tales como gripe, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), etc. VHHs tienen algunas ventajas sobre los anticuerpos monoclonales, tales como la capacidad de ser modificado y de ser producido fácilmente usando bacterias, siendo estables contra calor y pH, y la capacidad de ser salvado más de largo. VHHs se puede también nebulized y administrar utilizando un inhalador.

Recientemente, los científicos utilizaron el dominio S1 de la proteína de SARS-CoV-2 S como antígeno para determinar un específico independiente de VHH a SARS-CoV-2 (K-874A). K-874A es un candidato terapéutico prometedor pues no requiere ninguna modificaciones con los fragmentos del anticuerpo.

Un nuevo estudio

Usando la selección in vitro, los investigadores determinaron un VHH independiente que ata a la proteína de S de SARS-CoV-2. La afinidad obligatoria de este VHH era más alta o equivalente a los anticuerpos anteriores de VHHs o del único-dominio. Además, la capacidad de neutralización excelente en las células VeroE6/TMPRSS2 y las células alveolar-derivadas normales humanas fueron observadas.

La afinidad obligatoria de K-874A era 1,4 nanómetro e IC50 era 5.74±2.6 μg/ml, que es más alto o equivalente a VHHs anterior. La Fc-fusión adicional fue requerida para la mayoría del VHHs anterior y apuntaron principal el atascamiento ACE2. En cambio, los científicos documentaron, en el presente caso, el SARS-CoV-2 neutralizado VHH evitando que la membrana viral funda con la membrana de la célula huesped.

Los investigadores analizaban la proteína-VHH de S compleja y la documentaron que el VHH ata entre la región de RBD y de NTD, bastante que en el interfaz del RBD y del ACE2. Un análisis cryo-EM reveló que el atascamiento de K-874A indujo un cambio conformacional de la proteína de S. Sin embargo, los científicos advirtieron que más investigación sea necesaria entender a la independiente de neutralización del mecanismo de la inhibición obligatoria RBD-ACE2.

El VHH redujo la producción de progenie del virus en organoids alveolares pulmón-derivados ser humano y encontraron a esta progenie para ser menos infecciosa que ésas que se extendían de las células infectadas no tratadas. Además, los investigadores denunciaron que la administración nasal de VHH a los hámsteres sirios (infectados con SARS-CoV-2) previno baja de peso, la réplica viral, y el upregulation de cytokines.

El análisis adicional indicó que K-874A pudo neutralizar efectivo las variantes SARS-CoV-2 y las combinaciones de VHHs que apuntaban diversos epitopos pudieron llevar al revelado de la terapéutica del cóctel. Así, la necesidad de la hora es desarrollar VHHs de neutralización que apunta la región conservada, pues emergerán las nuevas variantes probablemente en el futuro.

Aislamiento y caracterización de K-874A. (a) Diagrama esquemático que muestra la selección in vitro de VHHs contra la proteína de SARS-CoV-2 S1 usando el despliegue de VHH-cDNA. La transcripción y la traslación ines vitro de la biblioteca de VHH-cDNA forman VHH conectado a su mRNA a una máquina para hacer chorizos del puromycin. el cDNA del mRNA conectado reverso-fue transcrito y el complejo de VHH-cDNA fue producido. la proteína inmovilizada S1 del complejo de VHH-cDNA de la Alto-afinidad fue aislada, y su cDNA fue amplificado. Tres cartuchos de selección fueron realizados, las bibliotecas del cDNA de los cartuchos 2 y 3 fueron ordenadas, y tradujeron a los candidatos de anti-SARS-CoV-2 VHH. (b) Distribución de frecuencia de las series de aminoácido correspondiente a los candidatos del anticuerpo de VHH que apuntan subunidades de SARS-CoV-2 S1 en las bibliotecas seleccionadas de VHH. La identificación “1
Aislamiento y caracterización de K-874A. (a) Diagrama esquemático que muestra la selección in vitro de VHHs contra la proteína de SARS-CoV-2 S1 usando el despliegue de VHH-cDNA. La transcripción y la traslación ines vitro de la biblioteca de VHH-cDNA forman VHH conectado a su mRNA a una máquina para hacer chorizos del puromycin. el cDNA del mRNA conectado reverso-fue transcrito y el complejo de VHH-cDNA fue producido. la proteína inmovilizada S1 del complejo de VHH-cDNA de la Alto-afinidad fue aislada, y su cDNA fue amplificado. Tres cartuchos de selección fueron realizados, las bibliotecas del cDNA de los cartuchos 2 y 3 fueron ordenadas, y tradujeron a los candidatos de anti-SARS-CoV-2 VHH. (b) Distribución de frecuencia de las series de aminoácido correspondiente a los candidatos del anticuerpo de VHH que apuntan subunidades de SARS-CoV-2 S1 en las bibliotecas seleccionadas de VHH. La identificación “1" de la muestra con la frecuencia más alta (39,5%) es la copia K-874A. (c) Afinidad obligatoria de K-874A a las subunidades de SARS-CoV-2 S1. El sensorgram de la interferometría de Biolayer mide la afinidad obligatoria evidente de K-874A-6xHis SARS-CoV-2 inmovilizado S1 fundido con las ovejas Fc. Las curvas obligatorias para diversas concentraciones de K-874A se muestran en diversos colores. Las curvas negras son ajustes del 1:1 de los datos. (d) ELISA directo del antígeno que medía la afinidad obligatoria de K-874A Bandera-marcado con etiqueta inmovilizó subunidades de S1-6xHis de beta-coronaviruses (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2) (a la izquierda). Cada subunidad inmovilizada de S1-6xHis fue descubierta por anti-Su anticuerpo (derecho). Las barras de desvío son el ± medio SD (N = 3). Los datos son de un experimento representativo de tres experimentos independientes.

Ventajas del nuevo VHH

Según lo referido previamente, el actual VHH tiene varias ventajas, incluyendo su estabilidad y capacidad de ser salvado durante períodos más extendidos.

Los estudios anteriores han mostrado que inhalar un anticuerpo monoclonal humano puede inhibir la réplica del virus en el pulmón y el turbinate nasal, sugiriendo que las ventajas del VHH se podrían también entregar mediante un inhalador.

La administración nasal podría bajar la cantidad de VHH que entraba en la circulación sanguínea, que podría reducir efectivo las ocasiones del immunoreaction contra VHH. Además, el riesgo de aumento con dependencia de los anticuerpos Fc-relacionado es menos probable porque el VHH tiene efectos antivirus prometedores sin el dominio adicional de Fc.

Porque el VHH previene la fusión viral, los científicos creen que podría reducir la infección viral y, de tal modo, para inhibir el upregulation del interferón. , Sin embargo, destacaron que la eficacia se podría aumentar usando conjuntamente con los anticuerpos que ciegan el atascamiento de ACE2-RBD.

Conclusión

Este estudio mostró que el lanzamiento nasal de un anticuerpo nuevo, sin modificar del único-dominio del camelid (VHH), llamado K-874A, era efectivo en la inhibición de los títulos SARS-CoV-2 en los pulmones infectados de hámsteres sirios. Además, no se observó ninguna baja de peso e inducción del cytokine. De acuerdo con este estudio, los científicos propusieron que la administración nasal de K-874A podría ser un nuevo tratamiento para los pacientes COVID-19.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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