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Cocktail SARS-CoV-2 avec trois anticorps efficaces dans le contrôle préclinique

Parmi des préoccupations croissantes sur les avantages potentiels d'utiliser-et du traitement convalescent de plasma, un organisme de recherche aux Etats-Unis a recensé trois anticorps humains (ABS) cela, une fois combiné, expliquent les propriétés suppressives virales robustes contre tous les coronavirus vérifiés de syndrôme respiratoire aigu sévère 2 variantes (SARS-CoV-2) de préoccupation (VoC) in vitro et l'efficacité antivirale profonde in vivo.

Ces ABS recombinés, recensés au commencement plasma de coronavirus de la maladie 19 (COVID-19) de patients convalescents', grippent à trois épitopes non-recouverts sur le domaine récepteur-grippant (RBD), et chacun exerce l'activité antivirale efficace elle-même.

Une version de prétirage du rapport de recherche est procurable sur le serveur de bioRxiv* tandis que l'article subit l'inspection professionnelle.

Besoin de traitement Covid-19 efficace

La pandémie COVID-19 continue à lancer la santé extraordinaire et les défis économiques en travers du globe. Bien que beaucoup de vaccins préventifs aient été lancés, les préoccupations de protection existent toujours en raison de l'hésitation vaccinique, d'une augmentation dans des variantes vaccin-résistantes nouvelles, de l'insuffisance immunisée, ou d'autres déficits dans la réaction immunitaire.

Le traitement convalescent de plasma qui fournit l'immunisation passive a été mondial utilisé pour soigner des patients hospitalisés avec COVID-19 et pour éviter la progression de la maladie. Cependant, une incertitude monte considérant l'efficacité de plasma, car les essais contrôlés randomisés ont fourni des résultats mitigés concernant les avantages de survie du plasma convalescent.

Les mutations dans la protéine de la pointe (s) de SARS-CoV-2 ont eu comme conséquence des tensions variables plus infectieuses ou plus virulentes. Supplémentaire, les états récents ont expliqué que contenir de traitements d'ab unique ou les cocktails deux-Ab peut produire des mutants d'évasion après quelques canalisations.

Par conséquent, l'équipe met l'accent sur le développement d'un cocktail robuste d'ab contenant au moins trois ABS pour fournir une mesure antivirale efficace pour éviter le rétablissement des variantes virales d'évasion.

Trois-Ab le cocktail, IMM-BCP-01, montre l'activité antivirale robuste à des charges virales initiales plus élevées

Utilisant une interrogation impartiale d'une bibliothèque d'ABS antiviral patient-dérivé, l'équipe a recensé trois ABS complémentaires, IMM20190, IMM20184, et IMM20253, qui ont des activités antivirales robustes une fois combinés.

La demande de règlement avec un unique ou deux de cette combinaison d'ab a mené au jeu viral robuste à partir des poumons une fois administrée aux hamsters d'or syriens 6 heures après le défi SARS-CoV-2. Cependant, on a observé le jeu viral le plus robuste avec le cocktail trois-Ab.

Cocktail IMM-BCP-01 également réduit le titre viral dans les poumons des animaux infectés avec une charge virale initiale plus élevée de 10 fois que rapportée dans d'autres études. De plus, le cocktail IMM-BCP-01 comportant chacun des trois ABS à équimolaire (1:1 : 1) les rapports ont réalisé le niveau le plus cohérent du jeu viral.

Des niveaux efficaces d'IgG dans le sang ont été réalisés avec des niveaux de dose aussi bas que 0,1 mg chacun et les caractéristiques proposent que les doses aussi inférieures que 0,1 mg de chaque ab (0,3 doses totales de mg) soient efficaces dans les réglages préventifs et de demande de règlement.

L'équipe a également observé une réaction dépendante de la dose claire contre la référence (WA1/2020) et des isolats des bêta (B.1.351) in vivo, différant des états précédents de la réaction plateaued dans le modèle d'infection de hamster.

Le cocktail d'ab neutralise synergiquement les variantes SARS-CoV-2 d'une façon dépendante de la dose

IMM BCP-01 était capable de neutraliser des pseudoviruses correspondant à une gamme de COV et de variantes d'intérêt (VoI) pour une façon dépendante de la dose. Intéressant, le cocktail trois-Ab a montré qu'une petite augmentation dans le pouvoir contre la triangle (B.1.617.2), le lambda (C. 37), et les pseudoviruses (B.1.429) epsilon, comparés mettait en référence le pseudovirus de pointe.

IMM-BCP-01 surpasse également S309, le clone parental de VIR-7831 (cliniquement utilisé pour demande de règlement COVID-19, contre la triangle et un pseudovirus de référence une fois vérifié dans des analyses de neutralisation de pseudovirus.

Sensiblement, sur le contrôle avec les isolats intacts de virus, l'équipe a observé l'équivalent, ou le meilleur pouvoir du cocktail de l'IMM BCP-01 contre la référence WA1/2020, BavPat (D614G), alpha (B.1.1.7), bêta (B.1.351) et variantes (P.1) gamma par rapport à l'analyse correspondante de neutralisation de pseudovirus.

La combinaison du cocktail trois-Ab également induite un effet synergique d'une façon dépendante de la dose.

Le cocktail d'anticorps induit des réactions effectrices synergiques in vitro

Le fonctionnement effecteur intact est exigé pour le jeu viral robuste dans des modèles animaux de COVID-19. Utilisant des analyses normales in vitro, l'équipe a observé que le cocktail d'IMM-BCP-01 ab induit la réaction d'oligoclonal à la protéine de pointe qui active des fonctionnements effecteurs FC-assistés productifs tels que la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps de phagocytose et d'activation classique de voie de complément  (ADCC). L'équipe attribue cette réaction aux domaines intacts d'IgG1 Fc sur les ABS de contribution, et grippement non-compétitif au RBD.

L'efficacité en travers des variantes SARS-CoV-2 multiples est imputable à l'ab grippant aux épitopes économisés de non-concurrence

Binning d'épitope et lecture d'alanine ont recensé de seuls, non-recouverts épitopes pour chacun des trois anticorps qui n'ont pas concurrencé pour les accepteurs.

Un anticorps montre un épitope composé bloquant le grippement ACE2. Le deuxième anticorps pont deux protéines de pointe. Le tiers neutralise le virus en grippant à un épitope économisé en dehors de l'accepteur ACE2. IMM20190 agit l'un sur l'autre avec 10 résidus d'acide aminé dans le RBD, dont huit sont économisés en travers de toute la CDC VoCs. IMM20184 grippe également aux résidus d'acide aminé dans le faisceau RBD complet économisé parmi tout le SARS-CoV-2 VOCs, y compris la variante de triangle. Seulement deux résidus sont critiques pour le grippement d'IMM20253, qui sont de nouveau économisés parmi tout le VOCs.

« IMM-BCP-01 est efficace en travers de l'éventail des variantes connues jusqu'à présent et basé sur la nature économisée des épitopes, on le prévoit pour être efficace contre de futures variantes », l'équipe met en valeur.

l'analyse basée sur ELISA d'inhibition de récepteur a expliqué qu'IMM20184 le plus efficace a empêché ACE2 grippant à chacune des trois variantes de RBD (référence [Wuhan/Washington], alpha ou le R-U [B.1.1.7] et les bêta ou la SA [B.1.351] ont vérifié, suivi d'IMM20190, et d'IMM20253. Cependant, l'effet inhibiteur du cocktail IMM-BCP-01 était plus prononcé que l'effet de chaque anticorps individuel.

« Une fois combiné, le cocktail IMM20190/IMM20184/IMM20253 chronique a montré un pouvoir antiviral robuste in vivo, neutralisé tout le COV (triangle y compris B.1.617.2 et triangle plus B.1.617.2.1) vérifié dans le pseudovirus et les analyses sous tension de neutralisation de virus et induit une réaction FC-assistée efficace, y compris l'activation de la phagocytose, et l'admission de la voie de complément classique », l'équipe conclut.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Namita Mitra

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Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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