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Cocktail SARS-CoV-2 con tre anticorpi potenti in prova preclinica

In mezzo delle preoccupazioni crescenti sui vantaggi di potenziale e di uso della terapia convalescente del plasma, un gruppo di ricerca negli Stati Uniti ha identificato tre anticorpi umani (ABS) quello, una volta combinato, dimostra sia i beni soppressivi virali robusti contro tutto il coronavirus provato di sindrome respiratorio acuto severo 2 varianti (SARS-CoV-2) di preoccupazione (VoC) in vitro che l'efficacia antivirale profonda in vivo.

Questi ABS recombinanti, identificati inizialmente plasma da pazienti convalescenti di malattia 19 (COVID-19) di coronavirus', legano a tre epitopi non sovrapponibili sul dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) e ciascuno esercita l'attività antivirale potente stessa.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è disponibile sul " server " del bioRxiv* mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Esigenza di efficace terapia Covid-19

La pandemia COVID-19 continua a posare la salubrità straordinaria e le sfide economiche attraverso il globo. Sebbene molti vaccini preventivi siano stati lanciati, le preoccupazioni della protezione ancora esistono dovuto perplessità vaccino, un aumento nelle varianti vaccino-resistenti novelle, un'insufficienza immune, o altri deficit nella risposta immunitaria.

La terapia convalescente del plasma che fornisce l'immunizzazione passiva è stata usata universalmente per curare i pazienti ospedalizzati con COVID-19 e per impedire la progressione di malattia. Tuttavia, l'incertezza sta montando considerando l'efficacia del plasma, poichè le prove controllate ripartite con scelta casuale hanno fornito i risultati misti per quanto riguarda i vantaggi di sopravvivenza di plasma convalescente.

Le mutazioni nella proteina della punta (s) di SARS-CoV-2 hanno provocato gli sforzi variabili più contagiosi o più virulenti. Ulteriormente, i rapporti recenti hanno dimostrato che contenere di terapie di ab singolo o i cocktail due-Ab può generare i mutanti di fuga dopo alcuni passaggi.

Quindi, il gruppo sottolinea lo sviluppo di un cocktail robusto di ab che contiene almeno tre ABS per fornire una misura antivirale efficace per l'impedimento della generazione di varianti virali di fuga.

Tre-Ab il cocktail, IMM-BCP-01, mostra l'effetto antivirale robusto agli più alti caricamenti virali iniziali

Facendo uso di un'interrogazione imparziale di una libreria dell'ABS antivirale paziente-derivato, il gruppo ha identificato tre ABS complementari, IMM20190, IMM20184 e IMM20253, che hanno effetti antivirali robusti una volta combinati.

Il trattamento con un singolo o due di questa combinazione di ab piombo a spazio virale robusto dai polmoni una volta amministrato ai criceti dorati siriani 6 ore dopo la sfida SARS-CoV-2. Tuttavia, lo spazio virale più robusto è stato osservato con il cocktail tre-Ab.

Il cocktail IMM-BCP-01 egualmente ha diminuito il titolo virale nei polmoni degli animali infettati con un più alto caricamento virale iniziale di 10 volte di quanto riferito in altri studi. Inoltre, il cocktail IMM-BCP-01 che comprende tutti e tre gli ABS ad equimolare (1:1: 1) i rapporti hanno raggiunto il livello più coerente di spazio virale.

I livelli efficaci di IgG nel sangue sono stati raggiunti con i livelli della dose bassi come 0,1 mg ciascuno ed i dati suggeriscono che le dosi basse quanto 0,1 mg di ogni ab (0,3 dosi totali di mg) fossero efficaci sia nelle impostazioni del trattamento che profilattiche.

Il gruppo egualmente ha osservato una chiara risposta dipendente dalla dose contro sia il riferimento (WA1/2020) che i beta isolati (B.1.351) in vivo, contrapponendo con i rapporti precedenti della risposta plateaued nel modello di infezione del criceto.

Il cocktail di ab neutralizza sinergico le varianti SARS-CoV-2 in un modo dipendente dalla dose

IMM BCP-01 era capace di neutralizzazione degli pseudoviruses che corrispondono ad un intervallo del COV e delle varianti di interesse (VoI) in un modo dipendente dalla dose. Interessante, il cocktail tre-Ab ha mostrato un aumento modesto nella potenza contro il delta (B.1.617.2), la lambda (C. 37) e gli pseudoviruses epsilon (B.1.429), confrontati allo pseudovirus della punta di riferimento.

IMM-BCP-01 egualmente supera S309, il clone parentale di VIR-7831 (utilizzato clinicamente per il trattamento COVID-19, contro sia il delta che uno pseudovirus di riferimento una volta provato nelle analisi di neutralizzazione di pseudovirus.

Notevolmente, sulla prova con gli isolati intatti del virus, il gruppo ha osservato l'equivalente, o la migliore potenza del cocktail dell'IMM BCP-01 contro riferimento WA1/2020, varianti di BavPat (D614G), dell'alfa (B.1.1.7), le beta (B.1.351) e di gamma (P.1) rispetto all'analisi corrispondente di neutralizzazione di pseudovirus.

La combinazione del cocktail tre-Ab egualmente ha indotto un effetto sinergico in un modo dipendente dalla dose.

Il cocktail dell'anticorpo induce le risposte sinergiche dell'effettore in vitro

La funzione intatta dell'effettore è richiesta per spazio virale robusto nei modelli animali di COVID-19. Facendo uso delle analisi standard in vitro, il gruppo ha osservato che il cocktail di IMM-BCP-01 ab induce la risposta di oligoclonal alla proteina della punta che attiva le funzioni Fc-mediate produttive dell'effettore quale citotossicità cellulare dipendente dall'anticorpo di attivazione classica di via di complemento e della fagocitosi  (ADCC). Il gruppo attribuisce questa risposta ai domini intatti di IgG1 Fc sugli ABS di contributo e l'associazione non non Xerox al RBD.

L'efficacia attraverso le varianti multiple SARS-CoV-2 è attribuibile all'ab che lega agli epitopi conservati non in competizione

Binning di epitopo e lo scansione dell'alanina hanno identificato gli epitopi unici e non sovrapponibili per ciascuno dei tre anticorpi che non hanno competuto per le sedi del legame.

Un anticorpo esibisce un epitopo composito che blocca l'associazione ACE2. Il secondo anticorpo getta un ponte su due proteine della punta. Il terzo neutralizza il virus legando ad un epitopo conservato fuori della sede del legame ACE2. IMM20190 interagisce con 10 residui dell'amminoacido nel RBD, di cui otto sono conservati attraverso tutto il CDC VoCs. IMM20184 egualmente lega ai residui dell'amminoacido nella memoria RBD completamente conservata fra tutto il SARS-CoV-2 VOCs, compreso la variante di delta. Soltanto due residui sono critici per l'associazione di IMM20253, che sono conservati di nuovo fra tutto il VOCs.

“IMM-BCP-01 è efficace attraverso la gamma di varianti conosciute fin qui e basato sopra la natura conservata degli epitopi, è preveduto per essere efficace contro le varianti future„, il gruppo evidenzia.

ad analisi basata ELISA di inibizione del ricevitore ha dimostrato che IMM20184 il più potente ha inibito ACE2 che lega a tutte e tre le varianti di RBD (riferimento [Wuhan/Washington], alfa o il Regno Unito [B.1.1.7] e beta o SA [B.1.351] ha provato, seguito da IMM20190 e da IMM20253. Tuttavia, l'effetto inibitorio del cocktail IMM-BCP-01 era più pronunciato dell'effetto di ogni anticorpo determinato.

“Una volta combinato, il cocktail IMM20190/IMM20184/IMM20253 ha mostrato coerente una potenza antivirale robusta in vivo, neutralizzato tutto il COV (delta compreso B.1.617.2 e delta più B.1.617.2.1) provato in pseudovirus e le analisi in tensione di neutralizzazione del virus ed indotto una risposta Fc-mediata potente, compreso l'attivazione della fagocitosi e l'induzione della via di complemento classica„, il gruppo conclude.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Namita Mitra

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Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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