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Cocktail SARS-CoV-2 com os três anticorpos poderosos no teste pré-clínico

Entre interesses crescentes nos benefícios do uso e do potencial da terapia convalescente do plasma, um grupo de investigação nos Estados Unidos identificou três anticorpos humanos (Abs) isso, quando combinado, demonstra propriedades supressivos virais robustas contra todo o coronavirus testado da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 variações (SARS-CoV-2) do interesse (VoC) in vitro e a eficácia antivirosa profunda in vivo.

Estes Abs de recombinação, identificados inicialmente plasma dos pacientes convalescentes da doença 19 do coronavirus (COVID-19)', ligam a três resumos desobreposição no domínio receptor-obrigatório (RBD), e cada um exerce a actividade antivirosa poderoso própria.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv* quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Necessidade para uma terapia Covid-19 eficaz

A pandemia COVID-19 continua a levantar a saúde extraordinária e desafios econômicos através do globo. Embora muitas vacinas preventivas sejam lançadas, os interesses da protecção ainda existem devido à hesitação vacinal, a uma elevação em variações vacina-resistentes novas, à insuficiência imune, ou aos outros deficits na resposta imune.

A terapia convalescente do plasma que fornece a imunização passiva foi usada no mundo inteiro para tratar os pacientes hospitalizados com o COVID-19 e para impedir a progressão da doença. Contudo, a incerteza está montando considerando a eficácia do plasma, porque as experimentações controladas randomized forneceram resultados mistos em relação aos benefícios da sobrevivência do plasma convalescente.

As mutações na proteína do ponto (s) de SARS-CoV-2 conduziram a umas tensões variantes mais infecciosas ou mais virulentos. Adicionalmente, os relatórios recentes demonstraram que a contenção das terapias do Ab única ou os cocktail dois-Ab podem gerar mutantes do escape após algumas passagens.

Daqui, a equipe sublinha a revelação de um cocktail robusto do Ab que contem pelo menos três Abs para fornecer uma medida antivirosa eficaz para impedir a geração de variações virais do escape.

Três-Ab o cocktail, IMM-BCP-01, mostra o efeito antiviroso robusto em umas cargas virais iniciais mais altas

Usando uma interrogação imparcial de uma biblioteca do Abs antiviroso paciente-derivado, a equipe identificou três Abs complementares, IMM20190, IMM20184, e IMM20253, que têm efeitos antivirosos robustos quando combinados.

O tratamento com um único ou a dois desta combinação do Ab conduziu ao afastamento viral robusto dos pulmões quando administrado aos hamster dourados sírios 6 horas após o desafio SARS-CoV-2. Contudo, o afastamento viral o mais robusto foi observado com o cocktail três-Ab.

O cocktail IMM-BCP-01 igualmente reduziu o titer viral nos pulmões dos animais contaminados com uma carga viral inicial 10 vezes mais alta do que relatada em outros estudos. Além, o cocktail IMM-BCP-01 que compreende todos os três Abs em equimolar (1:1: ) as relações 1 conseguiram o nível o mais consistente de afastamento viral.

Os níveis eficazes de IgG no sangue foram conseguidos com os níveis de dose tão baixos como 0,1 magnésio cada um e os dados sugerem que as doses tão baixas quanto 0,1 magnésio de cada Ab (0,3 doses totais do magnésio) fossem eficazes nos ajustes profilácticos e do tratamento.

A equipe igualmente observou uma resposta dependente da dose clara contra a referência (WA1/2020) e os beta isolados (B.1.351) in vivo, contrastando com os relatórios precedentes da resposta plateaued no modelo da infecção do hamster.

O cocktail do Ab neutraliza synergistically as variações SARS-CoV-2 em uma maneira dependente da dose

IMM BCP-01 era capaz de neutralizar os pseudoviruses que correspondem a uma escala do VoC e das variações do interesse (VoI) em uma maneira dependente da dose. Interessante, o cocktail três-Ab mostrou um aumento modesto na potência contra os pseudoviruses do delta (B.1.617.2), do Lambda (C. 37), e do épsilon (B.1.429), comparados ao pseudovirus do ponto da referência.

IMM-BCP-01 igualmente outperforms S309, o clone parental de VIR-7831 (usado clìnica para o tratamento COVID-19, contra o delta e um pseudovirus da referência quando testado em ensaios da neutralização do pseudovirus.

Visivelmente, no teste com os isolados intactos do vírus, a equipe observou o equivalente, ou a melhor potência do cocktail da IMM BCP-01 contra a referência WA1/2020, variações de BavPat (D614G), de alfa (B.1.1.7), as beta (B.1.351) e de gama (P.1) em relação ao ensaio correspondente da neutralização do pseudovirus.

A combinação do cocktail três-Ab igualmente induziu um efeito sinérgico em uma maneira dependente da dose.

O cocktail do anticorpo induz respostas sinérgicos do effector in vitro

A função intacto do effector é exigida para o afastamento viral robusto nos modelos animais de COVID-19. Usando in vitro ensaios padrão, a equipe observou que o cocktail de IMM-BCP-01 Ab induz a resposta do oligoclonal à proteína do ponto que activa funções Fc-negociadas produtivas do effector tais como a citotoxidade celular dependendo dos anticorpos da fagocitose e da activação clássica do caminho de complemento  (ADCC). A equipe atribui esta resposta aos domínios intactos de IgG1 Fc em Abs de contribuição, e o emperramento não-competitivo ao RBD.

A eficácia através das variações SARS-CoV-2 múltiplas é atribuível ao Ab que liga aos resumos conservados decompetência

Binning do resumo e exploração da alanina identificaram resumos originais, não-sobrepor para cada um dos três anticorpos que não competiram para locais obrigatórios.

Um anticorpo exibe um resumo composto que obstrui o emperramento ACE2. O segundo anticorpo constrói uma ponte sobre duas proteínas do ponto. O terço neutraliza o vírus ligando a um resumo conservado fora do local ACE2 obrigatório. IMM20190 interage com os 10 resíduos do ácido aminado no RBD, de que oito são conservados através de todo o CDC VoCs. IMM20184 igualmente liga aos resíduos do ácido aminado no núcleo RBD conservado completamente entre todo o SARS-CoV-2 VOCs, incluindo a variação do delta. Somente dois resíduos são críticos para o emperramento de IMM20253, que são conservados outra vez entre todo o VOCs.

“IMM-BCP-01 é eficaz através do espectro das variações conhecidas até agora e baseado na natureza conservada dos resumos, prevê-se para ser eficaz contra as variações futuras”, a equipe destaca.

o ensaio ELISA-baseado da inibição do receptor demonstrou que IMM20184 inibiu o mais potently ACE2 que liga a todas as três variações de RBD (referência [Wuhan/Washington], alfa ou o Reino Unido [B.1.1.7] e beta ou SA [B.1.351] testou, seguido por IMM20190, e por IMM20253. Contudo, o efeito inibitório do cocktail IMM-BCP-01 era mais pronunciado do que o efeito de cada anticorpo individual.

“Quando combinado, o cocktail IMM20190/IMM20184/IMM20253 mostrou consistentemente uma potência antivirosa robusta in vivo, neutralizado todo o VoC (incluindo o delta B.1.617.2 e o delta mais B.1.617.2.1) testado no pseudovirus e os ensaios vivos da neutralização do vírus e induzido uma resposta Fc-negociada poderoso, incluindo a activação da fagocitose, e a indução do caminho de complemento clássico”, a equipe concluem.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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