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Cóctel SARS-CoV-2 con tres anticuerpos potentes en la prueba preclínica

En medio de preocupaciones cada vez mayor en las ventajas del uso y del potencial de la terapia convaleciente del plasma, un grupo de investigación en los Estados Unidos ha determinado tres anticuerpos humanos (ABS) eso, cuando está combinado, demuestra propiedades represivas virales robustas contra todo el coronavirus probado de la neumonía asiática 2 variantes (SARS-CoV-2) de la preocupación (VoC) ines vitro y eficacia antivirus profunda in vivo.

Estos ABS recombinantes, determinados inicialmente plasma de los pacientes convalecientes de la enfermedad 19 (COVID-19) del coronavirus', atan a tres epitopos sin traslapo en el dominio receptor-obligatorio (RBD), y cada uno ejerce la actividad antivirus potente sí mismo.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv* mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Necesidad de una terapia efectiva Covid-19

El pandémico COVID-19 continúa plantear salud extraordinaria y retos económicos a través del globo. Aunque se hayan lanzado muchas vacunas preventivas, las preocupaciones de la protección todavía existen debido a la vacilación vaccínea, a una subida de variantes vacuna-resistentes nuevas, a la escasez inmune, o a otros déficits en la inmunorespuesta.

La terapia convaleciente del plasma que ofrece la inmunización pasiva se ha utilizado por todo el mundo para tratar a los pacientes hospitalizados con COVID-19 y para prevenir la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la incertidumbre está montando mirando eficacia del plasma, pues las juicios controladas seleccionadas al azar han ofrecido resultados variados con respecto a las ventajas de la supervivencia del plasma convaleciente.

Las mutaciones en la proteína del pico (s) de SARS-CoV-2 han dado lugar a deformaciones variables más infecciosas o más virulentas. Además, los partes recientes han demostrado que el contener de las terapias del Ab único o los cócteles dos-Ab puede generar mutantes del escape después de algunos pasajes.

Por lo tanto, las personas acentúan el revelado de un cóctel robusto del Ab que contiene por lo menos tres ABS para ofrecer una dimensión antivirus eficaz para prevenir la generación de variantes virales del escape.

Tres-Ab el cóctel, IMM-BCP-01, muestra efecto antivirus robusto en cargas virales iniciales más altas

Usando una interrogación imparcial de una biblioteca del ABS antivirus paciente-derivado, las personas han determinado tres ABS complementarios, IMM20190, IMM20184, e IMM20253, que tienen efectos antivirus robustos cuando están combinados.

El tratamiento con un único o dos de esta combinación del Ab llevó a la tolerancia viral robusta de los pulmones cuando estaba administrado a los hámsteres de oro sirios 6 horas después del reto SARS-CoV-2. Sin embargo, la tolerancia viral más robusta fue observada con el cóctel tres-Ab.

El cóctel IMM-BCP-01 también redujo el título viral en los pulmones de los animales infectados con una carga viral inicial más alta de diez veces que denunciada en otros estudios. Además, el cóctel IMM-BCP-01 que comprende los tres ABS en equimolar (1:1: 1) las índices lograron el nivel más constante de tolerancia viral.

Los niveles eficaces de IgG en la sangre fueron logrados con los niveles de dosis de hasta sólo 0,1 magnesios cada uno y los datos sugieren que las dosis de hasta sólo 0,1 magnesios de cada Ab (0,3 dosis totales del magnesio) sean eficaces en las fijaciones profilácticas y del tratamiento.

Las personas también observaron una reacción dosis-relacionada sin obstrucción contra la referencia (WA1/2020) y los aislantes beta (B.1.351) in vivo, poniendo en contraste con los partes anteriores de la reacción plateaued en el modelo de la infección del hámster.

El cóctel del Ab neutraliza sinérgico las variantes SARS-CoV-2 de una manera dosis-relacionada

IMM BCP-01 era capaz de neutralizar pseudoviruses correspondiente a un alcance del VoC y de variantes del interés (VoI) en una manera dosis-relacionada. Interesante, el cóctel tres-Ab mostró un aumento modesto en potencia contra el delta (B.1.617.2), la lambda (C. 37), y los pseudoviruses épsilones (B.1.429), comparados al pseudovirus del pico de la referencia.

IMM-BCP-01 también supera S309, la copia parental de VIR-7831 (usado clínico para el tratamiento COVID-19, contra el delta y un pseudovirus de la referencia cuando está probado en análisis de la neutralización del pseudovirus.

Perceptiblemente, en la prueba con los aislantes intactos del virus, las personas observaron equivalente, o una mejor potencia del cóctel del IMM BCP-01 contra la referencia WA1/2020, las variantes (P.1) de BavPat (D614G), de la alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351) y gammas con respecto al análisis correspondiente de la neutralización del pseudovirus.

La combinación del cóctel tres-Ab también indujo un efecto sinérgico de una manera dosis-relacionada.

El cóctel del anticuerpo induce reacciones sinérgicas del determinante in vitro

La función intacta del determinante se requiere para la tolerancia viral robusta en los modelos animales de COVID-19. Usando análisis estándar ines vitro, las personas observaron que el cóctel de IMM-BCP-01 Ab induce la reacción del oligoclonal a la proteína del pico que activa funciones Fc-mediadas productivas del determinante tales como citotoxicidad celular con dependencia de los anticuerpos de la fagocitosis y de la activación clásica del camino de complemento  (ADCC). Las personas atribuyen esta reacción a los dominios intactos de IgG1 Fc en los ABS que contribuyen, y el atascamiento no competitivo al RBD.

La eficacia a través de las variantes múltiples SARS-CoV-2 es atribuible al Ab que ata a los epitopos conservados no-competentes

El binning del epitopo y la exploración de la alanina determinaron los epitopos únicos, sin traslapo para cada uno de los tres anticuerpos que no compitieron para los puntos de enlace.

Un anticuerpo exhibe un epitopo compuesto que ciega el atascamiento ACE2. El segundo anticuerpo puentea dos proteínas del pico. El tercero neutraliza el virus atando a un epitopo conservado fuera del punto de enlace ACE2. IMM20190 obra recíprocamente con 10 residuos del aminoácido en el RBD, cuyo ocho se conservan a través de toda la CDC VoCs. IMM20184 también ata a los residuos del aminoácido en la base RBD conservada totalmente entre todo el SARS-CoV-2 VOCs, incluyendo la variante del delta. Solamente dos residuos son críticos para el atascamiento de IMM20253, que se conservan otra vez entre todo el VOCs.

“IMM-BCP-01 es eficaz a través del espectro de las variantes sabidas hasta la fecha y basado sobre la naturaleza conservada de los epitopos, se predice para ser eficaz contra las variantes futuras”, las personas destaca.

el análisis ELISA-basado de la inhibición del receptor demostró que IMM20184 lo más potente posible inhibió ACE2 que ataba a las tres variantes de RBD (referencia [Wuhan/Washington], alfa o el Reino Unido [B.1.1.7] y beta o SA [B.1.351] probó, seguido por IMM20190, e IMM20253. Sin embargo, el efecto inhibitorio del cóctel IMM-BCP-01 era más pronunciado que el efecto de cada anticuerpo individual.

“Cuando estaba combinado, el cóctel IMM20190/IMM20184/IMM20253 mostró constantemente una potencia antivirus robusta in vivo, neutralizado todo el VoC (delta incluyendo B.1.617.2 y delta más B.1.617.2.1) probado en pseudovirus y los análisis vivos de la neutralización del virus e inducido una reacción Fc-mediada potente, incluyendo la activación de la fagocitosis, y la inducción del camino de complemento clásico”, las personas concluye.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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