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A estratégia da terapia genética contra a síndrome de Angelman mostra a promessa adiantada

Os cientistas na Faculdade de Medicina de UNC relataram na introspecção do jornal JCI que incentivam testes adiantados de uma estratégia contra a síndrome de Angelman, uma desordem neurodevelopmental da terapia genética que controle e balanço deficiente de músculo das características, epilepsia de difícil tratamento, e inabilidades intelectuais.

A síndrome de Angelman afecta aproximadamente um em cada 20.000 crianças, e nos E.U. apenas pensa-se que há mais de 15.000 povos com a circunstância. Não há nenhum tratamento específico, mas os cientistas conduzidos por Ben Philpot, PhD, Kenan distinguiram o professor da biologia celular e da fisiologia na Faculdade de Medicina de UNC e o director adjunto do centro da neurociência de UNC, sugerido previamente que a melhor maneira de tratar a desordem fosse restaurar a função do gene de UBE3A nos neurônios, que foi perdido nos cérebros dos povos com síndrome de Angelman.

As genéticas da síndrome de Angelman são mais complicadas do que desordens clássicas do único-gene tais como a fibrose cística e a anemia de hemácias falciformes. Os seres humanos herdam uma cópia materna e uma paterno da maioria de genes. A síndrome de Angelman elevara nas crianças cuja a cópia materna de UBE3A de algum modo foi transformada ou suprimida. Para as razões que não são neurônios inteiramente claros, maduros expresse normalmente somente a cópia materna de UBE3A; a cópia paterno é silenciada eficazmente. Assim, quando a cópia materna é perdida, a função do gene é ausente nos neurônios. Porque UBE3A codifica uma proteína que as ajudas regulem os níveis de outras proteínas importantes, sua ausência interrompe severamente a revelação do cérebro.

Combinando a complexidade, os neurônios expressam dois variações ou “isoforms diferentes” de UBE3A que variam ligeira de comprimento - uma forma resumida e um formulário longo - numa razão de aproximadamente três formas resumidas para cada um formulário longo.

A equipe de Philpot podia craft uma versão de UBE3A que, quando expressado pelos neurônios, rende formulários curtos e longos da proteína de UBE3A em uma relação quase normal. Os cientistas introduziram seu gene terapêutico de UBE3A em um portador vírus-derivado, ou “vector”, projetado para a entrega segura aos neurônios. Injectaram uma solução deste vector em espaços ocos, chamada ventrículos, nos cérebros dos ratos recém-nascidos do modelo da síndrome de Angelman, que faltam a cópia materna do gene do rato Ube3a. Como seres humanos com síndrome de Angelman, estes ratos não expressam a proteína de UBE3A em seus neurônios e não desenvolvem deficits do motor, apreensões, e outros sintomas neurológicos nos primeiros meses da vida.

Philpot e os colegas verificaram que UBE3A vector-carregado se tornou activo nos neurônios durante todo o rato do modelo de Angelman dias do cérebro apenas após a injecção, a nível similar àquele do gene normal. Este tratamento restaurou a habilidade-aprendizagem do motor e os comportamentos essenciais do rato da escavação, de burrowing, e de ninho-construção. Os ratos não tratados desenvolveram o usual Angelman-como prejuízos. Os ratos tratados igualmente não se tornaram tão suscetíveis como suas contrapartes não tratadas às apreensões epiléticos experimental induzidas, e importante, não sofreram nenhuns efeitos secundários negativos óbvios.

Este era um estudo do prova--conceito, mas se estes resultados adiantados foram traduzidos à clínica, representariam melhorias grandes na qualidade de vida para indivíduos com a síndrome de Angelman.”

Matt Judson, PhD, autor principal do estudo

Matt Judson é um investigador associado no laboratório de Philpot, que executou a maioria das experiências.

Os pesquisadores planeiam desenvolver mais sua estratégia, primeiramente com mais testes nos ratos e nos macacos para aperfeiçoar métodos da dose e da entrega, e finalmente, durante resultados de promessa da segurança, ensaios clínicos humanos. Se tal terapia estava disponível, os pesquisadores esperam que pôde poder entregar benefícios aos indivíduos de toda a idade, mas talvez com variação se beneficia.

“A escala do nascimento a quatro anos é provavelmente ideal, mas nós pensamos que sempre que nós podemos restabelecer a função deste gene no cérebro, nós somos prováveis ver algumas melhorias,” Philpot dissemos.

Source:
Journal reference:

Judson, M.C., et al. (2021) Dual-Isoform hUBE3A Gene Transfer Improves Behavioral and Seizure Outcomes in Angelman Syndrome Model Mice. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.144712.