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La estrategia de la terapia génica contra el síndrome de Angelman muestra promesa temprana

Los científicos en la Facultad de Medicina de UNC han denunciado en el discernimiento del gorrón JCI que animaban pruebas tempranas de una estrategia contra el síndrome de Angelman, un desorden neurodevelopmental de la terapia génica que mando y equilibrio pobre del músculo de las características, epilepsia difícil de tratar, y las incapacidades intelectuales.

El síndrome de Angelman afecta a áspero uno en cada 20.000 niños, y en los E.E.U.U. solamente se piensa que hay más de 15.000 personas con la condición. No hay tratamiento específico, pero los científicos llevados por Ben Philpot, doctorado, Kenan distinguieron el profesor de la biología celular y de la fisiología en la Facultad de Medicina de UNC y al director adjunto del centro de la neurología de UNC, sugerido previamente que la mejor manera de tratar el desorden sería restablecer la función del gen de UBE3A en neuronas, que se ha perdido en los cerebros de la gente con el síndrome de Angelman.

Las genéticas del síndrome de Angelman son más complicadas que desordenes clásicos del único-gen tales como fibrosis quística y anemia de células falciformes. Los seres humanos heredan una copia maternal y una paternal de la mayoría de los genes. El síndrome de Angelman se presenta en los niños cuya copia maternal de UBE3A se ha transformado o se ha suprimido de alguna manera. Por las razones que no son neuronas completo sin obstrucción, maduras exprese normalmente solamente la copia maternal de UBE3A; la copia paternal se impone silencio efectivo. Así, cuando se pierde la copia maternal, la función del gen está ausente en neuronas. Porque UBE3A codifica una proteína que las ayudas regulen los niveles de otras proteínas importantes, su ausencia rompe seriamente el revelado del cerebro.

Componiendo la complejidad, las neuronas expresan dos diversos variantes o “isoforms” de UBE3A que varíen ligeramente de largo - una forma corta y una forma larga - en un coeficiente de cerca de tres formas cortas para todos la forma larga.

Las personas de Philpot podían hacer una versión a mano de UBE3A que, cuando es expresado por las neuronas, rinde brevemente y las formas largas de la proteína de UBE3A en una índice casi normal. Los científicos insertaron su gen terapéutico de UBE3A en una onda portadora virus-derivada, o el “vector”, dirigido para el lanzamiento seguro a las neuronas. Inyectaron una solución de este vector en espacios huecos, llamada los ventrículos, en los cerebros de los ratones recién nacidos del modelo del síndrome de Angelman, que faltan la copia maternal del gen del ratón Ube3a. Como seres humanos con el síndrome de Angelman, estos ratones no pueden expresar la proteína de UBE3A en sus neuronas y desarrollar déficits del motor, capturas, y otros síntomas neurológicos en los primeros meses de la vida.

Philpot y los colegas verificaron que UBE3A vector-soportado llegó a ser activo en neuronas en el cerebro del ratón del modelo de Angelman sólo unos días después de la inyección, en un nivel similar al del gen normal. Este tratamiento restableció el habilidad-aprendizaje del motor y los comportamientos esenciales del ratón de la excavación, de cavarar, y del jerarquía-edificio. Los ratones no tratados desarrollaron el usual Angelman-como debilitaciones. Los ratones tratados también no llegaron a ser tan susceptibles como sus contrapartes no tratadas a los ataques epilépticos experimental inducidos, e importantemente, no sufrieron ninguna efectos secundaria negativa obvia.

Esto era un estudio del prueba-de-concepto, pero si éstos los resultados tempranos fueran traducidos a la clínica, representarían granes mejoras en la calidad de vida para los individuos con el síndrome de Angelman.”

Matt Judson, doctorado, autor importante del estudio

Matt Judson es un socio de investigación en el laboratorio de Philpot, que realizó la mayor parte de los experimentos.

Los investigadores proyectan desarrollar más lejos su estrategia, primero con más pruebas en ratones y grapas para optimizar métodos de la dosis y del lanzamiento, y final, hasta que finalicen resultados prometedores del seguro, las juicios clínicas humanas. Si tal terapia estaba disponible, los investigadores preveen que puede ser que pueda entregar ventajas a los individuos de cualquier edad, pero quizás con la variación que se beneficia.

“El alcance del nacimiento a cuatro años es probablemente ideal, pero pensamos que siempre que poder reinstalar la función de este gen en el cerebro, somos probables ver algunas mejorías,” a Philpot dijimos.

Source:
Journal reference:

Judson, M.C., et al. (2021) Dual-Isoform hUBE3A Gene Transfer Improves Behavioral and Seizure Outcomes in Angelman Syndrome Model Mice. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.144712.