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la consegna Nanoparticella-mediata e ad emissione lenta di TT-10 migliora il ripristino di attacco di cuore nel modello del mouse

Un attacco di cuore uccide le celle di muscolo del cuore, piombo ad una cicatrice che indebolisce il cuore, piombo spesso all'infarto finale. La mancanza di riparazione del muscolo è dovuto la capacità molto limitata delle celle di muscolo mammifere del cuore di proliferare, eccezione fatta per un breve periodo intorno alla nascita.

Quindi, un prodotto farmaceutico ha chiamato TT-10, che agisce attraverso le componenti della via di segnalazione del Ippopotamo-Yap per stimolare la proliferazione delle celle di muscolo del cuore, è stato pensato per offrire la promessa trattare gli attacchi di cuore. Le iniezioni intraperitoneali di TT-10 in un attacco di cuore del mouse modellano parecchi anni fa a prima proliferazione promossa delle celle di muscolo del cuore e dei declini indicati nella dimensione dell'area morta del muscolo di cuore, conosciuta come un infarto, una settimana dopo amministrazione. Tuttavia, quei miglioramenti iniziali sono stati seguiti dalla funzione cardiaca peggiorata ai punti successivi di tempo.

Così, Jianyi “Jay„ Zhang, M.D., il Ph.D. e la sua università di Alabama al dipartimento di Birmingham dei colleghi di assistenza tecnica biomedica hanno fatto una domanda semplice: Che cosa accadrebbe se TT-10 fossero caricati nelle nanoparticelle fatte di poli-lattico-co-glicolico-acido, o PLGA, che poi avrebbe permesso l'ad emissione lenta di TT-10?

Ad emissione lenta effettivamente risultati per essere utili, come Zhang e colleghi di UAB riferiscono nella comprensione del giornale JCI. la consegna Nanoparticella-mediata e ad emissione lenta di TT-10 ha migliorato la potenza e la durevolezza del trattamento TT-10 per la riparazione del muscolo di cuore nel modello di attacco di cuore del mouse.

L'iniezione delle nanoparticelle TT-10 nel muscolo di cuore colpito da infarto ha migliorato la funzione del cuore -; come misurato tramite le frazioni significativamente migliori di espulsione e la riduzione funzionale e le diminuzioni significative di diametri estremità-sistolici e diametri estremità-diastolici -; rispetto ai gruppi di mouse trattati con le nanoparticelle saline e vuote o la soluzione diretta TT-10. Inoltre, il TT-10 nanoparticella-ha trattato i cuori ha fatto le dimensioni significativamente più basse di infarto confrontare ed i rapporti più bassi del cuore-peso/immunizzazione corporea agli altri tre gruppi, che tutti hanno avuti simili misure. Tutte queste misure indicate hanno migliorato la funzione del cuore per il gruppo di nanoparticella TT-10.

I ricercatori egualmente hanno misurato gli effetti di TT-10 sulla biologia delle celle di muscolo del cuore, conosciuta come i cardiomyocytes e su parecchi indicatori della riproduzione delle cellule, sia nella cultura che nel modello di attacco di cuore del mouse.

L'essere umano ha indotto i cardiomyocytes pluripotent delle cellule sviluppati nelle concentrazioni differenti di indicatori molecolari aumentati indicati TT-10 per proliferazione, la fase S del ciclo cellulare (quando la cella ripiega il suo contenuto del genoma), la M.-fase del ciclo cellulare (quando la cella divide il DNA copiato) e citochinesi (quando il citoplasma delle due cellule figlie è spaccato in due). L'attività di punta è stata veduta alle concentrazioni TT-10 di 10 - 20 micromolar.

La morte programmata significativamente diminuita anche indicata coltivata delle cellule dei cardiomyocytes, o apoptosis e una proporzione di cardiomyocytes significativamente aumentata con il Yap trascrizionale dell'co-attivatore situato nei nuclei. Quella presenza di Yap nel nucleo, in cui attivamente aiuta l'espressione genica, è coerente con un ruolo per la segnalazione del Ippopotamo-Yap nella rigenerazione cardiaca, Zhang dice.

I cuori trattati con le nanoparticelle TT-10 nel modello di attacco di cuore del mouse hanno avuti drammaticamente più cardiomyocytes di confine-zona che hanno mostrato gli indicatori per proliferazione delle cellule, la crescita di M.-fase e la posizione nucleare del Yap ad una settimana dopo infarto, confrontati agli altri gruppi dei tre trattamenti. La zona del confine è l'area accanto all'infarto. Inoltre, il trattamento di nanoparticella TT-10 è sembrato promuovere la crescita del vaso sanguigno, chiamata angiogenesi.

Ciò suggerisce che i miglioramenti nel ripristino del miocardio osservato in TT-10 nanoparticella-abbiano trattato i mouse siano sembrato essere, almeno parzialmente, attribuibile all'attivazione della segnalazione del Ippopotamo-Yap e della proliferazione del cardiomyocyte, i ricercatori di UAB dicono.

Quindi, i nostri risultati indicano che le nanoparticelle di PLGA potrebbero essere usate per migliorare il risparmio di temi dell'amministrazione del trattamento per le numerose droghe cardiovascolari. Ancora, sebbene gli animali nella nostra ricerca corrente siano stati trattati con le nanoparticelle TT-10 via le iniezioni intramiocardiche dirette durante la chirurgia del aperto torace, le nanoparticelle di PLGA sono completamente - compatibili con i metodi clinici meno dilaganti della consegna, quale l'iniezione del miocardio transthoracic basata a catetere o eco-guida.„

Jianyi “Jay„ Zhang, M.D., Ph.D., università di Alabama a Birmingham

Source:
Journal reference:

Chen, W., et al. (2021) TT-10-loaded nanoparticles promote cardiomyocyte proliferation and cardiac repair in a mouse model of myocardial infarction. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151987.