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Nanoparticle-negociado, a entrega da lento-liberação de TT-10 aumenta a recuperação do cardíaco de ataque no modelo do rato

Um cardíaco de ataque mata as pilhas de músculo do coração, conduzindo a uma cicatriz que enfraqueça o coração, conduzindo frequentemente à parada cardíaca eventual. A falta do reparo do músculo é devido à capacidade muito limitada de pilhas de músculo mamíferas do coração para proliferar, à exceção de um breve período em torno do nascimento.

Assim, um produto farmacêutico chamou TT-10, que actua através dos componentes do caminho da sinalização do Hipopótamo-Yap para spur a proliferação de pilhas de músculo do coração, foi pensado para oferecer a promessa de tratar cardíaco de ataque. As injecções intraperitoneais de TT-10 em um coração-ataque do rato modelam diversos anos há na primeira proliferação promovida de pilhas de músculo do coração e de diminuições mostradas no tamanho da área inoperante do músculo de coração, conhecida como um enfarte, uma semana após a administração. Contudo, aquelas melhorias adiantadas foram seguidas pela função cardíaca agravada em uns pontos mais atrasados do tempo.

Assim, Jianyi “gaio” Zhang, M.D., o Ph.D., e sua universidade de Alabama no departamento de Birmingham de colegas da engenharia biomedicável fizeram uma pergunta simples: Que aconteceria se TT-10 foram carregados nos nanoparticles feitos do poli-láctico-co-glycolic-ácido, ou PLGA, que permitiria então a liberação lenta de TT-10?

A liberação lenta despejou certamente ser benéfica, como os colegas de Zhang e de UAB relatam na introspecção do jornal JCI. Nanoparticle-negociado, a entrega da lento-liberação de TT-10 aumentou a potência e a durabilidade do tratamento TT-10 para o reparo do músculo de coração no modelo do coração-ataque do rato.

A injecção dos nanoparticles TT-10 no músculo de coração infarcted melhorou a função do coração -; como medido por fracções significativamente melhoradas da ejecção e pela gordura funcional, e por diminuições significativas em diâmetros fim-sistólicos e em diâmetros fim-diastolic -; em comparação aos grupos de ratos tratou com os nanoparticles salinos, vazios ou a solução TT-10 directa. Também, o TT-10 nanoparticle-tratou corações teve uns tamanhos significativamente mais baixos do enfarte e mais baixas relações do coração-peso/peso do corpo comparados a outros três grupos, que todos tiveram medidas similares. Todas estas medidas indicadas melhoraram a função do coração para o grupo do nanoparticle TT-10.

Os pesquisadores igualmente mediram os efeitos de TT-10 na biologia de pilhas de músculo do coração, conhecida como cardiomyocytes, e em diversos marcadores da reprodução da pilha, na cultura e no modelo do coração-ataque do rato.

O ser humano induziu os cardiomyocytes pluripotent da célula estaminal crescidos em concentrações diferentes de marcadores moleculars aumentados mostrados TT-10 para a proliferação, a fase S do ciclo de pilha (quando a pilha replicates seu índice do genoma), a M-fase do ciclo de pilha (quando a pilha divide o ADN copiado) e citocinese (quando o citoplasma das duas pilhas de filha for separação em dois). A actividade máxima foi considerada nas concentrações TT-10 de 10 a 20 micromolar.

A morte celular programada significativamente reduzida igualmente mostrada cultivada dos cardiomyocytes, ou apoptosis, e uma proporção significativamente aumentada de cardiomyocytes com o Yap transcricional do co-activador posicionado nos núcleos. Essa presença de Yap no núcleo, onde ajuda activamente à expressão genética, é consistente com um papel para a sinalização do Hipopótamo-Yap na regeneração cardíaca, Zhang diz.

Os corações tratados com os nanoparticles TT-10 no modelo do coração-ataque do rato tiveram dramàtica mais cardiomyocytes da beira-zona que mostraram marcadores para a proliferação de pilha, o crescimento da M-fase e o lugar nuclear do Yap em uma semana após o infarto, comparados aos outros grupos de três tratamentos. A zona da beira é a área ao lado do enfarte. Também, o tratamento do nanoparticle TT-10 pareceu promover o crescimento do vaso sanguíneo, chamado angiogênese.

Isto sugere que as melhorias na recuperação miocárdica observada em TT-10 nanoparticle-tratem ratos pareçam ser, pelo menos parcialmente, atribuível à activação da sinalização do Hipopótamo-Yap e da proliferação do cardiomyocyte, os pesquisadores de UAB dizem.

Assim, nossos resultados sugerem que os nanoparticles de PLGA poderiam ser usados para melhorar a eficiência da administração do tratamento para drogas cardiovasculares numerosas. Além disso, embora os animais em nossa investigação actual sejam tratados com os nanoparticles TT-10 através das injecções intramyocardial directas durante a cirurgia da aberto-caixa, os nanoparticles de PLGA são inteiramente - compatíveis com métodos clínicos menos invasores da entrega, tais como a injecção miocárdica transthoracic cateter-baseada ou eco-guiada.”

Jianyi “gaio” Zhang, M.D., Ph.D., universidade de Alabama em Birmingham

Source:
Journal reference:

Chen, W., et al. (2021) TT-10-loaded nanoparticles promote cardiomyocyte proliferation and cardiac repair in a mouse model of myocardial infarction. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151987.