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Nanoparticle-mediado, el lanzamiento de la lento-baja de TT-10 aumenta la recuperación del ataque del corazón en modelo del ratón

Un ataque del corazón mata a las células musculares de músculo cardíaco, llevando a una cicatriz que debilite el corazón, llevando a menudo al paro cardíaco eventual. La falta de reparación del músculo es debido a la capacidad muy limitada de las células musculares de músculo cardíaco mamíferas de proliferar, a excepción de un período abreviado alrededor de nacimiento.

Así, un producto farmacéutico llamó TT-10, que actúa a través de los componentes del camino de la transmisión de señales del Hipopótamo-Ladrido para estimular la proliferación de las células musculares de músculo cardíaco, fue pensado para ofrecer promesa de tratar ataques del corazón. Las inyecciones intraperitoneales de TT-10 en un corazón-ataque del ratón modelan hace varios años en la primera proliferación ascendida de las células musculares de músculo cardíaco y de las disminuciones mostradas en la talla del área muerta del músculo cardíaco, conocida como infarto, una semana después de la administración. Sin embargo, esas mejorías tempranas fueron seguidas por la función cardiaca empeorada en puntos posteriores del tiempo.

Así pues, Jianyi “Jay” Zhang, M.D., el Ph.D., y su universidad de Alabama en el departamento de Birmingham de los colegas de la ingeniería biomédica hicieron una pregunta simple: ¿Qué suceso si TT-10 fueran cargados en los nanoparticles hechos del polivinílico-láctico-co-glicólico-ácido, o PLGA, que entonces permitiría la baja lenta de TT-10?

La baja lenta resultó de hecho ser beneficiosa, como los colegas de Zhang y de UAB denuncian en el discernimiento del gorrón JCI. Nanoparticle-mediado, el lanzamiento de la lento-baja de TT-10 aumentó la potencia y la durabilidad del tratamiento TT-10 para la reparación del músculo cardíaco en el modelo del corazón-ataque del ratón.

La inyección de los nanoparticles TT-10 en el músculo cardíaco aquejado de un infarto perfeccionó la función del corazón -; según lo medido por las fracciones importante perfeccionadas de la eyección y la grasa funcional, y las disminuciones importantes de diámetros fin-sistólicos y de diámetros fin-diastólicos -; con respecto a grupos de ratones trató con los nanoparticles salinos, vacíos o la solución directa TT-10. También, el TT-10 nanoparticle-trató corazones hizo tallas importante más inferiores del infarto y las índices más inferiores del corazón-peso/peso del cuerpo comparar a los otros tres grupos, que todo tenía mediciones similares. Todas estas dimensiones indicadas perfeccionaron la función del corazón para el grupo del nanoparticle TT-10.

Los investigadores también midieron los efectos de TT-10 sobre la biología de las células musculares de músculo cardíaco, conocida como cardiomyocytes, y sobre varios marcadores de la reproducción de la célula, en cultura y en el modelo del corazón-ataque del ratón.

El ser humano indujo los cardiomyocytes pluripotent de la célula madre crecidos en diversas concentraciones de marcadores moleculares crecientes mostrados TT-10 para la proliferación, la S-fase del ciclo celular (cuando la célula repliega su contenido del genoma), la M-fase del ciclo celular (cuando la célula divide la DNA copiada) y cytokinesis (cuando el citoplasma de las dos células de hija está partido en dos). La actividad máxima fue considerada en las concentraciones TT-10 de 10 a 20 micromolar.

La muerte celular programada importante reducida también mostrada cultivada de los cardiomyocytes, o apoptosis, y una proporción importante creciente de cardiomyocytes con el ladrido transcriptivo del co-activador situado en los núcleos. Esa presencia de ladrido en el núcleo, donde ayuda activamente a la expresión génica, es constante con un papel de la transmisión de señales del Hipopótamo-Ladrido en la regeneración cardiaca, Zhang dice.

Los corazones tratados con los nanoparticles TT-10 en el modelo del corazón-ataque del ratón tenían dramáticamente más cardiomyocytes de la banda-zona que mostraron los marcadores para la proliferación de célula, el incremento de la M-fase y la situación nuclear del ladrido en una semana después del infarto, comparados a los otros grupos de tres tratamientos. La zona de la banda es el área al lado del infarto. También, el tratamiento del nanoparticle TT-10 aparecía ascender el incremento del vaso sanguíneo, llamado angiogenesis.

Esto sugiere que las mejorías en la recuperación del miocardio observada en TT-10 nanoparticle-trataran ratones aparecieran ser, por lo menos parcialmente, atribuible a la activación de la transmisión de señales del Hipopótamo-Ladrido y de la proliferación del cardiomyocyte, los investigadores de UAB dicen.

Así, nuestros resultados sugieren que los nanoparticles de PLGA se podrían utilizar para perfeccionar la eficiencia de la administración del tratamiento para las drogas cardiovasculares numerosas. Además, aunque los animales en nuestra investigación actual fueran tratados con los nanoparticles TT-10 vía inyecciones intramiocárdicas directas durante cirugía a pecho abierto, los nanoparticles de PLGA son totalmente compatibles con métodos clínicos menos invasores del lanzamiento, tales como inyección del miocardio transtorácica catéter-basada o eco-conducida.”

Jianyi “Jay” Zhang, M.D., Ph.D., universidad de Alabama en Birmingham

Source:
Journal reference:

Chen, W., et al. (2021) TT-10-loaded nanoparticles promote cardiomyocyte proliferation and cardiac repair in a mouse model of myocardial infarction. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151987.