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Transferência placental sexual dimorphic do anticorpo durante a infecção SARS-CoV-2

as diferenças Sexo-baseadas na transmissão, na severidade, e na mortalidade da doença COVID-19 foram relatadas desde as fases iniciais da pandemia nos infantes, com o mecanismo subjacente que esclarece estas diferenças compreendidas não ainda inteiramente.

Em um papel publicado recentemente na medicina Translational da ciência do jornal por Bordt e outros (19 de outubro de 2021th), as infecções SARS-CoV-2 maternas são estudadas com particular atenção a transferência materno-fetal do anticorpo e às respostas placental vírus-induzidas da interferona, encontrando uma resposta sexual dimorphic que conduza a pouca transferência do anticorpo ao feto masculino.

Uma taxa mais alta de SARS-CoV-2 severo foi relatada entre o homem do que os infantes fêmeas, também manifestando mais comumente como a síndrome inflamatório do sistema múltiplo nas crianças (VARIADAS). A imunidade recém-nascida é pesadamente dependente de transferência da imunoglobulina-G materna (IgG) através da placenta. Este processo é explorado actualmente em gerar a imunidade vacina-induzida dentro do feto contra vírus tais como a gripe.

IgG materno é transferido ao feto pelos receptors neonatal de Fc na placenta, de que há diversos tipos (FcRn, FCγRII, e FCγRIII), e na expressão de que é modulado pelo tipo mim e II interferona. as diferenças Sexo-baseadas na resposta da sinalização da interferona a SARS-CoV-2 foram notadas na população adulta, embora poucos estudos se centraram sobre a diferença mais exagerado notável nos infantes.

Como o estudo foi executado?

Sessenta e oito mulheres gravidas diagnosticadas com ou em risco de infecção SARS-CoV-2 foram recrutadas para o estudo, com os casos confirmados pelo teste de RT-PCR. As amostras de sangue foram recolhidas antes do nascimento e do cabo de cordão umbilical imediatamente depois da entrega, com as biópsias mais adicionais do tecido igualmente recolhidas do cabo neste tempo. A metade dos participantes carregava as crianças masculinas ou fêmeas, respectivamente, com a outra demografia tal como a idade e o risco do comorbidity SARS-CoV-2 iguais entre grupos. Dentro deste tamanho da amostra pequeno, nenhuma diferença fetal na gestação envelhece ou a severidade da doença foi notada baseou no sexo. Contudo, total, as crianças das matrizes contaminadas com SARS-CoV-2 estavam na média de um peso ao nascimento ligeira mais baixo. Além, nenhuns dos infantes carregados das matrizes contaminadas SARS-CoV-2 elas mesmas foram contaminados previamente com o vírus em cima do nascimento.

Os anticorpos SARS-CoV-2 específicos contra a proteína do ponto, o domínio obrigatório do receptor, as subunidades S1 e S2 da proteína do ponto, e o nucleocapsid foram caracterizados em cada amostra pelo ensaio enzima-ligado da imunoabsorção. O grupo encontrou que os titers maternos de IgG contra os antígenos SARS-CoV-2 eram mais baixos nas matrizes que levam os feto masculinos do que fêmeas. Mais, isso o titer dos anticorpos era mais baixo no cabo de cordão umbilical relativo a próprios titers da matriz ao levar um infante masculino. Os cabos de cordão umbilical nos feto fêmeas', uma redução relativa no cabo específico IgG do nucleocapsid somente foram observados, com titers contra o ponto e suas subregiões mantidos a mesmo nível que em matrizes não-contaminadas. O grupo nota que os níveis de IgG são mais baixos entre infantes fêmeas e masculinos do que esperados com base em observações de outros micróbios patogénicos tais como influenza.dd

As matrizes SARS-CoV-2 positivas com feto masculinos demonstram titers maternos reduzidos e transferência placental dos anticorpos de SARS-CoV-2-specific comparados àqueles com os feto fêmeas.A. Os gráficos de barra descrevem a proteína do ponto, os titers IgG1 maternos proteína-específicos de RBD-, de S1, de S2-, e de N (n = 11 pelo grupo). F indica que a fêmea e M indicam o feto masculino. As diferenças através dos grupos foram avaliadas por ANOVA em dois sentidos seguido por análises cargo-hoc de Bonferroni. Havia um efeito principal do sexo fetal nos titers IgG1 maternos. MFI, intensidade mediana da fluorescência. *p < 0,05. B a F. Ponto traça mostrar a proteína relativa do ponto (b), o sangue materno proteína-específico de RBD- (c), de S1 (d), de S2- (e), e de N (f) (M) e titers do cordão umbilical (c) de IgG1 (n = 11 pelo grupo). Neonates fêmeas - as matrizes CoV-2 positivas são mostradas na luz - da laranja. Os homens carregados às matrizes SARS-CoV-2 positivas são mostrados na obscuridade - laranja. Todos os valores reflectem a correcção do fundo de PBS. As diferenças do grupo foram avaliadas pelo teste de grau assinado dos combinar-pares de Wilcoxon. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. Os lotes da Caixa-e-suiça do G. mostram as relações placental de transferência (cabo:as relações maternas) para IgG1 contra os antígenos SARS-CoV-2 cravam a proteína, RBD, S1, S2, e o estado materno positivo de N. SARS-CoV-2 é mostrado na laranja (fêmea, F: abra barras; homem, M: barras protegidas). Todos os valores são fundo de PBS corrigido. (n = 11 pelo grupo). As diferenças através dos grupos foram avaliadas por Kruskal-Wallis testam seguido pelas análises cargo-hoc de Dunn. A linha pontilhada denota uma relação de transferência de 1 ou de 100%. * p<0.05. H. Heatmap que descreve o PBS mediano fundo-corrigiu o cabo:relação materna de transferência do HA, do PTN, da proteína do ponto, da proteína de RBD, de S1, de S2, e de N através de todos os perfis obrigatórios das subclasses do anticorpo e do receptor de Fc em materno negativo e positivo de SARS-CoV-2:díades do neonate. Lotes da Caixa-e-suiça mim e do J. que descrevem relações de transferência (cabo:materno) para o HA, o RBD, a proteína do ponto, ou dos anticorpos de N o depósito dependendo dos anticorpos do complemento da negociação proteína-específica (n = 11 a 23 pelo grupo) (ADCD, I) e expressão inflamatório do macrófago protein-1β (MIP-1β) (J). O estado SARS-CoV-2 materno negativo é mostrado no azul (fêmea: abra barras; homem: as barras protegidas) e o estado SARS-CoV-2 materno positivo são mostrados na laranja (fêmea: abra barras; homem: barras protegidas). HA - indica a presença de anticorpos específicos ao antígeno do HA SARS-CoV-2 nas gravidezes negativas, HA + indica a presença de anticorpos específicos ao antígeno do HA em gravidezes do positivo SARS-CoV-2. As diferenças através dos grupos foram avaliadas por Kruskal-Wallis testam seguido pelas análises cargo-hoc de Dunn. Para cada antígeno SARS-CoV-2, as análises cargo-hoc foram executadas contra a actividade HA-específica usando a díade combinada do positivo SARS-CoV-2. # p < 0,01 comparou à relação de transferência do HA para as amostras SARS-CoV-2 positivas desse sexo, * p < 0,01 comparado ao grupo indicado. K. Os lotes da caixa-e-suiça mostram as relações de transferência (cabo:relação materna) para IgG1 contra o HA e o PTN em materno:díades do neonate gravidezes de negativo SARS-CoV-2 ou de SARS-CoV-2 positivas (n = 11 a 23 pelo grupo). O negativo SARS-CoV-2 é mostrado no azul (fêmea: abra barras; homem: as barras protegidas) e o positivo SARS-CoV-2 são mostrados na laranja (fêmea: abra barras; homem: barras protegidas). As diferenças através dos grupos foram avaliadas pelo teste de Kruskal-Wallis seguido pelas análises cargo-hoc de Dunn. Nos painéis eu a K, linha pontilhada denoto uma relação de transferência de 1 ou de 100%. * p<0.05. Para lotes da caixa e da suiça em A, em G, em I, em J, e em K, a caixa estende o 25o a 75th percentil, as suiças descrevem o mínimo e o máximo, e a linha horizontal descreve o número médio.
As matrizes SARS-CoV-2 positivas com feto masculinos demonstram titers maternos reduzidos e transferência placental dos anticorpos de SARS-CoV-2-specific comparados àqueles com os feto fêmeas. A. Os gráficos de barra descrevem a proteína do ponto, os titers IgG1 maternos proteína-específicos de RBD-, de S1, de S2-, e de N (n = 11 pelo grupo). F indica que a fêmea e M indicam o feto masculino. As diferenças através dos grupos foram avaliadas por ANOVA em dois sentidos seguido por análises cargo-hoc de Bonferroni. Havia um efeito principal do sexo fetal nos titers IgG1 maternos. MFI, intensidade mediana da fluorescência. *p < 0,05. B a F. Ponto traça mostrar a proteína relativa do ponto (b), o sangue materno proteína-específico de RBD- (c), de S1 (d), de S2- (e), e de N (f) (M) e titers do cordão umbilical (c) de IgG1 (n = 11 pelo grupo). Neonates fêmeas - as matrizes CoV-2 positivas são mostradas na luz - da laranja. Os homens carregados às matrizes SARS-CoV-2 positivas são mostrados na obscuridade - laranja. Todos os valores reflectem a correcção do fundo de PBS. As diferenças do grupo foram avaliadas pelo teste de grau assinado dos combinar-pares de Wilcoxon. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. Os lotes da Caixa-e-suiça do G. mostram as relações placental de transferência (cabo: as relações maternas) para IgG1 contra os antígenos SARS-CoV-2 cravam a proteína, RBD, S1, S2, e o estado materno positivo de N. SARS-CoV-2 é mostrado na laranja (fêmea, F: abra barras; homem, M: barras protegidas). Todos os valores são fundo de PBS corrigido. (n = 11 pelo grupo). As diferenças através dos grupos foram avaliadas por Kruskal-Wallis testam seguido pelas análises cargo-hoc de Dunn. A linha pontilhada denota uma relação de transferência de 1 ou de 100%. * p<0.05. H. Heatmap que descreve o PBS mediano fundo-corrigiu o cabo: relação materna de transferência do HA, do PTN, da proteína do ponto, da proteína de RBD, de S1, de S2, e de N através de todos os perfis obrigatórios das subclasses do anticorpo e do receptor de Fc em materno negativo e positivo de SARS-CoV-2: díades do neonate. Lotes da Caixa-e-suiça mim e do J. que descrevem relações de transferência (cabo: materno) para o HA, o RBD, a proteína do ponto, ou dos anticorpos de N o depósito dependendo dos anticorpos do complemento da negociação proteína-específica (n = 11 a 23 pelo grupo) (ADCD, I) e expressão inflamatório do macrófago protein-1β (MIP-1β) (J). O estado SARS-CoV-2 materno negativo é mostrado no azul (fêmea: abra barras; homem: as barras protegidas) e o estado SARS-CoV-2 materno positivo são mostrados na laranja (fêmea: abra barras; homem: barras protegidas). HA - indica a presença de anticorpos específicos ao antígeno do HA SARS-CoV-2 nas gravidezes negativas, HA + indica a presença de anticorpos específicos ao antígeno do HA em gravidezes do positivo SARS-CoV-2. As diferenças através dos grupos foram avaliadas por Kruskal-Wallis testam seguido pelas análises cargo-hoc de Dunn. Para cada antígeno SARS-CoV-2, as análises cargo-hoc foram executadas contra a actividade HA-específica usando a díade combinada do positivo SARS-CoV-2. # p < 0,01 comparou à relação de transferência do HA para as amostras SARS-CoV-2 positivas desse sexo, * p < 0,01 comparado ao grupo indicado. K. Os lotes da caixa-e-suiça mostram as relações de transferência (cabo: relação materna) para IgG1 contra o HA e o PTN em materno: díades do neonate gravidezes de negativo SARS-CoV-2 ou de SARS-CoV-2 positivas (n = 11 a 23 pelo grupo). O negativo SARS-CoV-2 é mostrado no azul (fêmea: abra barras; homem: as barras protegidas) e o positivo SARS-CoV-2 são mostrados na laranja (fêmea: abra barras; homem: barras protegidas). As diferenças através dos grupos foram avaliadas pelo teste de Kruskal-Wallis seguido pelas análises cargo-hoc de Dunn. Nos painéis eu a K, linha pontilhada denoto uma relação de transferência de 1 ou de 100%. * p<0.05. Para lotes da caixa e da suiça em A, em G, em I, em J, e em K, a caixa estende o 25o a 75th percentil, as suiças descrevem o mínimo e o máximo, e a linha horizontal descreve o número médio.

O grupo em seguida comparou a expressão dos receptors de Fc na placenta, encontrando a expressão aumentada na placenta das mulheres do homem-rolamento comparadas àquelas que levam uma fêmea. Isto foi associado com o upregulation dos genes de FCGRT, de FCGR1, e de FCGR3A/B, acompanhados de um aumento proporcional expressão na proteína de FcRn, de FCγRII e de FCγRIII. Além da quantidade do receptor, igualmente encontrou-se que a co-localização do receptor de Fc está associada com transferência placental do anticorpo, e o grupo observou que FCγRIII e FcRn co-estiveram localizados significativamente mais nas placenta masculinas.

O glycosylation do anticorpo é sabido para ser um factor em transferência dos anticorpos através da placenta, e assim o grupo em seguida examinou o glycosylation de anticorpos proteína-específicos do ponto em cada participante. Encontrou-se que as matrizes contaminadas SARS-CoV-2 produziram anticorpos específicos da ponto-proteína com perfis glycan marcada diferentes do que não-contaminada, apesar do sexo do feto. O fucosylation aumentado demonstrado glycans, a adição de resíduos do fucose, e os estudos prévios demonstraram que os anticorpos que faltam o fucosylation estão transferidos melhor por FCγRIII (Ferrara e outros, 2011). Conseqüentemente, a expressão e a co-localização aumentadas de FCγRIII na placenta masculina não podiam superar a afinidade reduzida do anticorpo-receptor associada com o fucosylation.

A expressão de genes de estimulação da interferona igualmente foi encontrada para ser a mais aberrante em placenta expor SARS-CoV-2 do homem, com um número de cytokines pro-inflamatórios acima ou downregulated comparado às placenta fêmeas. o factor Anti-inflamatório interleukin-10, em particular, upregulated nas placenta masculinas, quando os cytokines pro-inflamatórios interleukin-6 e o factor de necrose de tumor eram inalterados pela infecção SARS-CoV-2.

Conclusões

A relação prevista do cabo: os anticorpos maternos são ao redor 1.1-1.5 durante infecções da gripe, embora se encontrou para ser mais baixo durante a infecção SARS-CoV-2. Os bebês fêmeas recentemente carregados às matrizes contaminadas previamente com SARS-CoV-2 tiveram uma relação de 0,85, deixando cair a 0,5 para os homens devido a transferência danificada dos anticorpos observados neste estudo. Em homens e em fêmeas, a expressão placental alta de FCγRIII foi associada com transferência mais baixa de anticorpos proteína-específicos do ponto subunit-1. Contudo, a expressão interleukin-10 alta foi associada com transferência mais alta nas fêmeas somente. Similarmente, a expressão alta de OAS1 foi associada com os titers mais altos do anticorpo nos homens mas não nas fêmeas. Severidade e tempo da doença desde que a infecção foi descontada como factores em toda a diferença observada, sem as associações feitas.

Journal reference:
  • Bordt EA, Shook LL, Atyeo C, Pullen KM, De Guzman RM, Meinsohn MC, Chauvin M, Fischinger S, Yockey LJ, James K, Lima R, Yonker LM, Fasano A, Brigida S, Bebell LM, Roberts DJ, Pépin D, Huh JR, Bilbo SD, Li JZ, Kaimal A, Schust D, Gray KJ, Lauffenburger D, Alter G, Edlow AG. Maternal SARS-CoV-2 infection elicits sexually dimorphic placental immune responses. Sci Transl Med. 2021 Oct 19:eabi7428. doi: 10.1126/scitranslmed.abi7428. Epub ahead of print. PMID: 34664987.https://www.science.org/doi/pdf/10.1126/scitranslmed.abi7428
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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