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Transferencia placentaria sexual dimorfa del anticuerpo durante la infección SARS-CoV-2

las diferencias Sexo-basadas en la transmisión, la severidad, y la mortalidad de la enfermedad COVID-19 se han denunciado desde los primeros tiempos del pandémico en niños, con el mecanismo subyacente explicando estas diferencias entendidas no todavía completo.

En un papel publicado recientemente en el remedio de translación de la ciencia del gorrón por Bordt y otros (19 de octubre de 2021th), las infecciones maternales SARS-CoV-2 se estudian con particular atención a transferencia maternal-fetal del anticuerpo y a las reacciones placentarias inducidas por virus del interferón, encontrando una reacción sexual dimorfa que dé lugar a poca transferencia del anticuerpo al feto masculino.

Un índice más alto de SARS-CoV-2 severo se ha denunciado entre varón que los niños femeninos, también manifestando generalmente como síndrome inflamatorio del multisistema en los niños (DIVERSOS). La inmunidad recién nacida es pesado relacionada en la transferencia de la inmunoglobulina-G maternal (IgG) vía la placenta. Este proceso se explota actualmente en generar inmunidad vacuna-inducida dentro del feto contra virus tales como gripe.

IgG maternal es transferido al feto por los receptores neonatales de Fc en la placenta, cuyo hay varios tipos (FcRn, FCγRII, y FCγRIII), y la expresión cuyo es modulado por el tipo I e II interferón. las diferencias Sexo-basadas en la reacción de la transmisión de señales del interferón a SARS-CoV-2 se han observado en la población adulta, aunque pocos estudios se han centrado en la diferencia exagerada conocida en niños.

¿Cómo el estudio fue realizado?

Reclutaron a sesenta y ocho mujeres embarazadas diagnosticadas con o a riesgo de la infección SARS-CoV-2 para el estudio, con los casos confirmados por la prueba de RT-PCR. Las muestras de sangre cerco antes de nacimiento y del cordón umbilical inmediatamente después del lanzamiento, con biopsias más futuras del tejido también cerco de la cuerda en este tiempo. La mitad de los participantes soportaba a los niños masculinos o femeninos, respectivamente, con otros datos demográficos tales como edad y riesgo del comorbidity SARS-CoV-2 iguales entre los grupos. Dentro de este pequeño tamaño de muestra, ningunas diferencias fetales en la gestación envejecen o la severidad de la enfermedad fue observada basó en sexo. Sin embargo, total, los niños de los moldes-madre infectados con SARS-CoV-2 estaban por término medio de un peso de nacimiento ligeramente más inferior. Además, no se infectó ningunos de los niños nacidos previamente de los moldes-madre infectados SARS-CoV-2 ellos mismos con el virus sobre nacimiento.

Los anticuerpos específicos SARS-CoV-2 contra la proteína del pico, el dominio obligatorio del receptor, las subunidades S1 y S2 de la proteína del pico, y el nucleocapsid fueron caracterizados en cada muestra por análisis enzima-conectado del inmunosorbente. El grupo encontró que los títulos maternales de IgG contra los antígenos SARS-CoV-2 eran más inferiores en los moldes-madre que llevaban los fetos masculinos que hembras. Además, eso el título de anticuerpos era más inferior en el cordón umbilical en relación con los propios títulos del molde-madre al llevar a un niño masculino. En los cordones umbilicales de los fetos femeninos', una reducción relativa en la cuerda específica IgG del nucleocapsid solamente fueron observados, con títulos contra el pico y sus subregiones mantenidos en el mismo nivel que en moldes-madre no infectados. El grupo observa que los niveles de IgG son más inferiores entre niños femeninos y masculinos que preveídos sobre la base de observaciones de otros patógeno tales como influenza.dd

Los moldes-madre positivos SARS-CoV-2 con los fetos masculinos demuestran títulos maternales reducidos y la transferencia placentaria de los anticuerpos de SARS-CoV-2-specific comparados a ésos con los fetos femeninos.A. Los gráficos de barra representan la proteína del pico, los títulos maternales proteína-específicos IgG1 de RBD-, del S1, de S2-, y de N (n = 11 por grupo). F indica que la hembra y M indica el feto masculino. Las diferencias a través de grupos fueron fijadas por ANOVA bidireccional seguido por los análisis poste-hoc de Bonferroni. Había un efecto principal del sexo fetal sobre los títulos maternales IgG1. MFI, intensidad mediana de la fluorescencia. *p < 0,05. B a F. Dot traza el mostrar de la proteína relativa del pico (b), de RBD- (c), de la sangre maternal proteína-específica del S1 (d), de S2- (e), y de N (f) (m) y de títulos de la sangre del cordón umbilical (c) de IgG1 (n = 11 por grupo). Recién nacidos femeninos de - muestran los moldes-madre positivos CoV-2 en anaranjado claro. Muestran los varones nacidos a los moldes-madre positivos SARS-CoV-2 en anaranjado oscuro. Todos los valores reflejan la corrección del fondo de PBS. Las diferencias del grupo fueron fijadas por la prueba de grado firmado de los igualar-pares de Wilcoxon. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. Los gráficos de la Caja-y-barba del G. muestran las índices placentarias de la transferencia (cuerda:las índices maternales) para IgG1 contra los antígenos SARS-CoV-2 clavan la proteína, RBD, S1, S2, y el estado maternal positivo de N. SARS-CoV-2 se muestra en la naranja (hembra, F: abra las barras; varón, M: barras sombreadas). Todos los valores son fondo de PBS corregido. (n = 11 por grupo). Las diferencias a través de grupos fueron fijadas por Kruskal-Wallis prueban seguido por los análisis poste-hoc de Dunn. La línea de puntos denota una índice de la transferencia de 1 o 100%. * p<0.05. H. Heatmap que representaba el PBS mediano fondo-corrigió la cuerda:índice maternal de la transferencia de la ha, de PTN, de la proteína del pico, de la proteína de RBD, del S1, de S2, y de N a través de todos los perfiles obligatorios de las subclases del anticuerpo y del receptor de Fc en maternal negativo y positivo de SARS-CoV-2:díadas del recién nacido. Gráficos de la Caja-y-barba de I y del J. que representan las índices de la transferencia (cuerda:maternal) para la ha, RBD, la proteína del pico, o la deposición con dependencia de los anticuerpos del complemento de la mediación proteína-específica de los anticuerpos de N (n = 11 a 23 por grupo) (ADCD, I) y la expresión inflamatoria del macrófago protein-1β (MIP-1β) (j). El estado maternal negativo SARS-CoV-2 se muestra en el azul (hembra: abra las barras; varón: las barras sombreadas) y el estado maternal positivo SARS-CoV-2 se muestra en la naranja (hembra: abra las barras; varón: barras sombreadas). Ha - indica la presencia de anticuerpos específicos al antígeno de la ha en SARS-CoV-2 los embarazos negativos, ha + indica la presencia de anticuerpos específicos al antígeno de la ha en embarazos del positivo SARS-CoV-2. Las diferencias a través de grupos fueron fijadas por Kruskal-Wallis prueban seguido por los análisis poste-hoc de Dunn. Para cada antígeno SARS-CoV-2, los análisis poste-hoc fueron realizados contra la actividad Ha-específica usando la díada igualada del positivo SARS-CoV-2. # p < 0,01 comparó a la índice de la transferencia de la ha para las muestras positivas SARS-CoV-2 de ese sexo, * p < 0,01 comparado al grupo indicado. K. Los gráficos de la caja-y-barba muestran las índices de la transferencia (cuerda:índice maternal) para IgG1 contra la ha y PTN en maternal:díadas del recién nacido embarazos positivos de negativa SARS-CoV-2 o de SARS-CoV-2 (n = 11 a 23 por grupo). La negativa SARS-CoV-2 se muestra en el azul (hembra: abra las barras; varón: las barras sombreadas) y el positivo SARS-CoV-2 se muestran en la naranja (hembra: abra las barras; varón: barras sombreadas). Las diferencias a través de grupos fueron fijadas por la prueba de Kruskal-Wallis seguida por los análisis poste-hoc de Dunn. En paneles I a K, línea de puntos denota la índice de la transferencia de 1 o 100%. * p<0.05. Para los gráficos de la caja y de la barba en A, G, I, J, y K, la caja amplía a partir el 25ta a 75.a porcentaje, las barbas representan la condición atmosférica mínima y el máximo, y la linea horizontal representa el punto medio.
Los moldes-madre positivos SARS-CoV-2 con los fetos masculinos demuestran títulos maternales reducidos y la transferencia placentaria de los anticuerpos de SARS-CoV-2-specific comparados a ésos con los fetos femeninos. A. Los gráficos de barra representan la proteína del pico, los títulos maternales proteína-específicos IgG1 de RBD-, del S1, de S2-, y de N (n = 11 por grupo). F indica que la hembra y M indica el feto masculino. Las diferencias a través de grupos fueron fijadas por ANOVA bidireccional seguido por los análisis poste-hoc de Bonferroni. Había un efecto principal del sexo fetal sobre los títulos maternales IgG1. MFI, intensidad mediana de la fluorescencia. *p < 0,05. B a F. Dot traza el mostrar de la proteína relativa del pico (b), de RBD- (c), de la sangre maternal proteína-específica del S1 (d), de S2- (e), y de N (f) (m) y de títulos de la sangre del cordón umbilical (c) de IgG1 (n = 11 por grupo). Recién nacidos femeninos de - muestran los moldes-madre positivos CoV-2 en anaranjado claro. Muestran los varones nacidos a los moldes-madre positivos SARS-CoV-2 en anaranjado oscuro. Todos los valores reflejan la corrección del fondo de PBS. Las diferencias del grupo fueron fijadas por la prueba de grado firmado de los igualar-pares de Wilcoxon. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. Los gráficos de la Caja-y-barba del G. muestran las índices placentarias de la transferencia (cuerda: las índices maternales) para IgG1 contra los antígenos SARS-CoV-2 clavan la proteína, RBD, S1, S2, y el estado maternal positivo de N. SARS-CoV-2 se muestra en la naranja (hembra, F: abra las barras; varón, M: barras sombreadas). Todos los valores son fondo de PBS corregido. (n = 11 por grupo). Las diferencias a través de grupos fueron fijadas por Kruskal-Wallis prueban seguido por los análisis poste-hoc de Dunn. La línea de puntos denota una índice de la transferencia de 1 o 100%. * p<0.05. H. Heatmap que representaba el PBS mediano fondo-corrigió la cuerda: índice maternal de la transferencia de la ha, de PTN, de la proteína del pico, de la proteína de RBD, del S1, de S2, y de N a través de todos los perfiles obligatorios de las subclases del anticuerpo y del receptor de Fc en maternal negativo y positivo de SARS-CoV-2: díadas del recién nacido. Gráficos de la Caja-y-barba de I y del J. que representan las índices de la transferencia (cuerda: maternal) para la ha, RBD, la proteína del pico, o la deposición con dependencia de los anticuerpos del complemento de la mediación proteína-específica de los anticuerpos de N (n = 11 a 23 por grupo) (ADCD, I) y la expresión inflamatoria del macrófago protein-1β (MIP-1β) (j). El estado maternal negativo SARS-CoV-2 se muestra en el azul (hembra: abra las barras; varón: las barras sombreadas) y el estado maternal positivo SARS-CoV-2 se muestra en la naranja (hembra: abra las barras; varón: barras sombreadas). Ha - indica la presencia de anticuerpos específicos al antígeno de la ha en SARS-CoV-2 los embarazos negativos, ha + indica la presencia de anticuerpos específicos al antígeno de la ha en embarazos del positivo SARS-CoV-2. Las diferencias a través de grupos fueron fijadas por Kruskal-Wallis prueban seguido por los análisis poste-hoc de Dunn. Para cada antígeno SARS-CoV-2, los análisis poste-hoc fueron realizados contra la actividad Ha-específica usando la díada igualada del positivo SARS-CoV-2. # p < 0,01 comparó a la índice de la transferencia de la ha para las muestras positivas SARS-CoV-2 de ese sexo, * p < 0,01 comparado al grupo indicado. K. Los gráficos de la caja-y-barba muestran las índices de la transferencia (cuerda: índice maternal) para IgG1 contra la ha y PTN en maternal: díadas del recién nacido embarazos positivos de negativa SARS-CoV-2 o de SARS-CoV-2 (n = 11 a 23 por grupo). La negativa SARS-CoV-2 se muestra en el azul (hembra: abra las barras; varón: las barras sombreadas) y el positivo SARS-CoV-2 se muestran en la naranja (hembra: abra las barras; varón: barras sombreadas). Las diferencias a través de grupos fueron fijadas por la prueba de Kruskal-Wallis seguida por los análisis poste-hoc de Dunn. En paneles I a K, línea de puntos denota la índice de la transferencia de 1 o 100%. * p<0.05. Para los gráficos de la caja y de la barba en A, G, I, J, y K, la caja amplía a partir el 25ta a 75.a porcentaje, las barbas representan la condición atmosférica mínima y el máximo, y la linea horizontal representa el punto medio.

El grupo después comparó la expresión de los receptores de Fc en la placenta, encontrando la expresión creciente en la placenta de las mujeres del varón-cojinete comparadas a ésas que llevaban a una hembra. Esto fue asociada al upregulation de los genes de FCGRT, de FCGR1, y de FCGR3A/B, acompañados por un aumento proporcional en expresión de la proteína de FcRn, de FCγRII y de FCγRIII. Además de cantidad del receptor, también se ha encontrado que la co-localización del receptor de Fc está asociada a transferencia placentaria del anticuerpo, y el grupo observó que FCγRIII y FcRn co-fueron localizados considerablemente más en las placentas masculinas.

El glycosylation del anticuerpo se sabe para ser un factor en la transferencia de anticuerpos a través de la placenta, y el grupo después examinó así el glycosylation de los anticuerpos proteína-específicos del pico en cada participante. Fue encontrado que los moldes-madre infectados SARS-CoV-2 produjeron los anticuerpos específicos de la pico-proteína con perfiles glycan marcado diversos que el no infectados, sin importar el sexo del feto. El fucosylation aumentado demostrado los glycans, la adición de los residuos del fucose, y los estudios anteriores han demostrado que los anticuerpos que faltan el fucosylation son transferidos mejor por FCγRIII (Ferrara y otros, 2011). Por lo tanto, la expresión y la co-localización aumentadas de FCγRIII en la placenta masculina no podían vencer la afinidad reducida del anticuerpo-receptor asociada al fucosylation.

La expresión de los genes estimulantes del interferón también fue encontrada para ser la más aberrante de placentas expuestas SARS-CoV-2 del varón, con varios cytokines favorable-inflamatorios hacia arriba o downregulated comparado a las placentas femeninas. El factor antiinflamatorio interleukin-10, particularmente, upregulated en las placentas masculinas, mientras que los cytokines favorable-inflamatorios interleukin-6 y el factor de necrosis de tumor eran inalterados por la infección SARS-CoV-2.

Conclusiones

La índice prevista de la cuerda: los anticuerpos maternales son alrededor 1.1-1.5 durante infecciones de la gripe, aunque fue encontrado para ser más inferior durante la infección SARS-CoV-2. Los bebés femeninos nuevamente nacidos a los moldes-madre infectados previamente con SARS-CoV-2 tenían una índice de 0,85, cayendo a 0,5 para los varones debido a la transferencia empeorada de los anticuerpos observados en este estudio. En varones y hembras, la alta expresión placentaria de FCγRIII fue asociada a la transferencia más inferior de los anticuerpos proteína-específicos del pico subunit-1. Sin embargo, la alta expresión interleukin-10 fue asociada a la transferencia más alta en hembras solamente. Semejantemente, la alta expresión de OAS1 fue asociada a títulos más altos del anticuerpo en varones pero no hembras. Severidad y tiempo de la enfermedad puesto que la infección fue descontada como factores en cualquier diferencia observada, sin las asociaciones hechas.

Journal reference:
  • Bordt EA, Shook LL, Atyeo C, Pullen KM, De Guzman RM, Meinsohn MC, Chauvin M, Fischinger S, Yockey LJ, James K, Lima R, Yonker LM, Fasano A, Brigida S, Bebell LM, Roberts DJ, Pépin D, Huh JR, Bilbo SD, Li JZ, Kaimal A, Schust D, Gray KJ, Lauffenburger D, Alter G, Edlow AG. Maternal SARS-CoV-2 infection elicits sexually dimorphic placental immune responses. Sci Transl Med. 2021 Oct 19:eabi7428. doi: 10.1126/scitranslmed.abi7428. Epub ahead of print. PMID: 34664987.https://www.science.org/doi/pdf/10.1126/scitranslmed.abi7428
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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