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Le test clinique ne montre aucun avantage de tamoxifène en traitant la méningite fongique mortelle

Des espoirs que le tamoxifène pourrait améliorer la survie pour une forme mortelle de méningite fongique ont été anéantis par des résultats des essais cliniques publiés dans l'eLife.

L'étude trouve que celui ajouter le tamoxifène à la demande de règlement antimycosique normale était pas mieux à accélérer le jeu de l'infection fongique du liquide spinal des gens avec la méningite. Plus de patients qui ont reçu le tamoxifène ont eu la preuve des troubles de la conduction à leurs coeurs, bien qu'il n'y ait eu aucune différence dans les régimes des effets secondaires sévères entre les groupes de travail.

La méningite cryptococcique est une principale cause du décès dans les gens avec le VIH, mais affecte également ceux sans VIH, indépendamment de si elles sont immunodéprimé. La plupart des infections sont provoquées par les neoformans appelés cryptogamiques de Cryptococcus (neoformans de C.) et se produisent dans les réglages tropicaux à faibles revenus. La demande de règlement d'étalon-or est une combinaison de trois médicaments : flucytosine et amphotéricine B au commencement, suivi du fluconazole. Cependant, même sur ce traitement d'étalon-or, un tiers des patients meurent dans un délai de 10 semaines de diagnostic. D'ailleurs, le flucytosine de médicament est sévèrement limité par disponibilité et le coût, la signifiant est rarement employé où le fardeau de la maladie est le plus élevé.

Le tamoxifène a montré l'activité antimycosique contre les levures variées dans le laboratoire ; nous avons par la suite prouvé qu'il agit synergiquement avec de l'amphotéricine contre deux-tiers d'isolats cliniques de cryptococcus de nos archives. Comme bien-comprise, un hors circuit-brevet, bon marché et largement - médicament procurable, c'était un candidat prometteur pour traiter la méningite cryptococcique. »

Nguyen Thi Thuy Ngan, Co-Premier auteur, clinicien au service du médicament tropical, hôpital de rayon de Cho, et l'élément clinique de recherches d'Université d'Oxford (OUCRU), Ho Chi Minh Ville, Vietnam

« Nous avons conçu une étude randomisée pour déterminer si l'emploi de ces médicaments en association pourrait améliorer la vitesse du jeu du cryptococcus des patients présentant la méningite avec et sans le VIH, » ajoute le Co-premier auteur Nhat Thanh Hoang le, Biostatistician à OUCRU.

Les 50 patients impliqués d'essai - 40 ont eu le VIH et 10 n'ont pas fait. Des patients, 24 ont été affectés pour recevoir une demande de règlement antifongique normale d'amphotéricine B et de fluconazole plus le tamoxifène, et 26 ont reçu la demande de règlement antifongique normale seulement. L'équipe a mesuré l'activité fongicide tôt (EFA) pour les deux groupes - c.-à-d., il y avait à quelle rapidité un déclin dans la quantité de neoformans de C. en liquide spinal d'un patient pendant les deux semaines suivant la demande de règlement.

Basé sur leurs expériences antérieures, l'équipe avait espéré voir un meilleur ACE pour les patients qui ont fait ajouter le tamoxifène à la demande de règlement antimycosique. Cependant, il n'y avait aucune différence détectable dans l'ACE.

La seule différence vue entre les deux groupes de demande de règlement était la toxicité accrue de coeur dans le groupe de tamoxifène. Les études dans le laboratoire avaient prouvé qu'une dose 5-10 de tamoxifène cale plus haut que cela utilisé par habitude dans le cancer du sein seraient nécessaires pour avoir un effet antimycosique. Mais une dose élevée de tamoxifène est connue pour entraîner un effet sur la prolongation appelée de quart de coeur - une anomalie qui peut entraîner l'arrêt cardiaque. Il y avait une mort subite dans le groupe de tamoxifène dans cette étude, bien que ceci se soit produit après la période de la gestion de tamoxifène et il n'a pas été associé à un rythme cardiaque anormal.

« En dépit de son effet et synergie anti-cryptococciques apparents avec d'autres médicaments, tamoxifène n'augmente pas le régime du jeu de la levure du liquide spinal dans les gens avec la méningite et est peu susceptible d'avoir comme conséquence l'avantage clinique, » conclut le jour supérieur de Jeremy auteur, le chef des CNS et de l'organisme de recherche d'infections à VIH à OUCRU, et le professeur des maladies infectieuses au centre pour le médicament tropical et la santé globale, l'Université d'Oxford, R-U.

« Nos résultats montrent l'importance des essais à petite échelle de ce type pour évaluer rapidement les médicaments repurposable et éviter le temps et coût d'une plus grande étude clinique qui est susceptible de défaillir. Cependant, tristement ceci signifie que nous avons besoin instamment toujours de médicaments anti-cryptococciques neufs et spécifiques à développer, et nous devons également assurer cela qui existe, des traitements disponibles sont rendus accessibles et abordables. »

Source:
Journal reference:

Ngan, N.T.T., et al. (2021) An open label randomized controlled trial of tamoxifen combined with amphotericin B and fluconazole for cryptococcal meningitis. eLife. doi.org/10.7554/eLife.68929.