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O ensaio clínico não mostra nenhum benefício do tamoxifen em tratar a meningite fungosa mortal

As esperanças que o tamoxifen poderia melhorar a sobrevivência para um formulário mortal da meningite fungosa foram precipitadas pelos resultados do ensaio clínico publicados no eLife.

O estudo encontra que aquela adicionar o tamoxifen ao tratamento antifungoso padrão era não melhor em acelerar o afastamento da infecção fungosa do líquido espinal dos povos com meningite. Mais pacientes que receberam o tamoxifen tiveram a evidência de distúrbios da condução em seus corações, embora não houvesse nenhuma diferença nas taxas de efeitos secundários severos entre grupos de estudo.

A meningite Cryptococcal é uma causa de morte principal nos povos com VIH, mas igualmente afecta aquelas sem VIH, apesar de se immunocompromised. A maioria de infecções são causadas por um fungo chamado neoformans de Cryptococcus (neoformans do C.) e ocorrem em ajustes tropicais a renda baixa. O tratamento da bandeira de ouro é uma combinação de três drogas: flucytosine e amphotericin B inicialmente, seguido pelo fluconazole. Contudo, mesmo nesta terapia da bandeira de ouro, um terço dos pacientes morre dentro de 10 semanas do diagnóstico. Além disso, o flucytosine da droga é restringido severamente pela disponibilidade e o custo, significando a é usado raramente onde a carga da doença é a mais alta.

O Tamoxifen mostrou a actividade antifungosa contra vários fermentos no laboratório; nós mostramos subseqüentemente que actua synergistically com amphotericin contra dois terços de isolados clínicos do Cryptococcus de nosso ficheiro. Como bem-compreendida, fora-patente, barato e medicina amplamente disponível, era um candidato prometedor para tratar a meningite cryptococcal.”

Nguyen Thi Thuy Ngan, Co-Primeiro autor, clínico no departamento da medicina tropical, hospital da raia de Cho, e a unidade de pesquisa clínica da universidade de Oxford (OUCRU), Ho Chi Minh City, Vietname

“Nós projectamos uma experimentação randomised determinar se usar estas drogas na combinação poderia melhorar a velocidade do afastamento do Cryptococcus dos pacientes com meningite com e sem o VIH,” adicionamos co-primeiro autor Nhat Thanh Hoang Le, Biostatistician em OUCRU.

A experimentação envolveu 50 pacientes - 40 tiveram o VIH e 10 não fizeram. Dos pacientes, 24 foram atribuídos para receber um tratamento antifungoso padrão do amphotericin B e do fluconazole mais o tamoxifen, e 26 receberam o tratamento antifungoso padrão somente. A equipe mediu a actividade fungicida adiantada (EFA) para ambos os grupos - isto é, como rapidamente havia uma diminuição na quantidade de neoformans do C. no líquido espinal de um paciente nas duas semanas que seguem o tratamento.

Baseado em suas experiências prévias, a equipe tinha esperado ver o melhor EFA para os pacientes que tiveram o tamoxifen adicionado ao tratamento antifungoso. Contudo, não havia nenhuma diferença detectável no EFA.

A única diferença considerada entre os dois grupos do tratamento era a toxicidade aumentada do coração no grupo do tamoxifen. Os estudos no laboratório tinham mostrado que uma dose 5-10 do tamoxifen cronometra mais altamente do que isso usado rotineiramente no cancro da mama seriam necessários ter um efeito antifungoso. Mas uma dose alta do tamoxifen é sabida para causar um efeito no coração chamado prolongação do quarto - uma anomalia que possa causar a parada cardíaca. Havia uma morte súbita no grupo do tamoxifen neste estudo, embora este ocorresse após o período da administração do tamoxifen e não fosse associado com um ritmo anormal do coração.

“Apesar de seus efeito e sinergia anti-cryptococcal aparentes com outras drogas, tamoxifen não aumenta a taxa de afastamento do fermento do líquido espinal nos povos com meningite e é pouco susceptível de conduzir ao benefício clínico,” conclui o dia superior de Jeremy autor, a cabeça do CNS e do grupo de investigação das infecções pelo HIV em OUCRU, e o professor de doenças infecciosas no centro para a medicina tropical e a saúde global, universidade de Oxford, Reino Unido.

“Nossos resultados mostram a importância de experimentações em escala reduzida tais como esta para ràpida avaliar drogas repurposable e impedir a época e o custo de um estudo clínico maior que seja provável falhar. Contudo, triste isto significa que nós urgente ainda precisamos as drogas anti-cryptococcal novas, específicas a ser tornadas, e nós igualmente precisamos de assegurar aquele que existe, os tratamentos disponíveis são feitos acessíveis e disponíveis.”

Source:
Journal reference:

Ngan, N.T.T., et al. (2021) An open label randomized controlled trial of tamoxifen combined with amphotericin B and fluconazole for cryptococcal meningitis. eLife. doi.org/10.7554/eLife.68929.