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Il nuovo modello del mouse indica che non è mai troppo recente per trattare la sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria

Gli scienziati al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) e la rete cardiovascolare spagnola della ricerca (CIBERCV), piombo dal Dott. Vicente Andrés, hanno generato il modello sperimentale del mouse di HGPSrev. Ciò è il primo modello animale per sviluppare la sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) ed anche per permettere la sua soppressione con il regolamento controllato dell'espressione del progerin, la proteina aberrante che causa la malattia. Facendo uso del nuovo modello, i ricercatori hanno dimostrato che non è mai troppo recente per trattare HGPS.

Lo studio, pubblicato oggi nella circolazione, egualmente stabilisce che le alterazioni e la morte prematura cardiovascolari connesse con HGPS possano essere impedite con i trattamenti specificamente che mirano alle celle dell'apparato cardiovascolare.

HGPS è una malattia genetica ultra-rara che pregiudica più poco di 400 bambini universalmente e per quale là non è maturazione conosciuta. La malattia è causata da una mutazione nel gene di LMNA ed è caratterizzata dall'invecchiamento accelerato e dalla morte nella seconda decade di vita, principalmente dovuto le complicazioni cardiovascolari derivate da aterosclerosi.

In assenza delle mutazioni, LMNA codifica il tipo le proteine di lamin di A (Lamins A e C). La mutazione trovata nei pazienti di HGPS provoca la sintesi del progerin, una proteina mutante che provoca le alterazioni molecolari e cellulari multiple nei tessuti in cui si accumula, inducenti la loro vita a passare ad una tariffa altamente accelerata, dove i minuti sono ore e le ore sono perse i giorni.

Ora, grazie al mouse di HGPSrev generato dal gruppo cardiovascolare molecolare e genetico di CNIC di patofisiologia, il gruppo di ricerca è riuscito a sopprimere l'espressione di progerin ed a ristabilire l'espressione di lamin A in mouse delle età differenti, sia in tutto tutti i tessuti dell'organismo che nei tipi specifici delle cellule.

La caratterizzazione del modello animale è stata effettuata con la partecipazione dei ricercatori all'università di Londra di Queen Mary.

Congiunga i primi autori il DRS Amanda Sánchez López e Carla Espinós Estévez ha spiegato che mentre alcune terapie palliative sono efficaci nei modelli animali e sono l'argomento di test clinici, il loro vantaggio terapeutico è molto limitato. “Una maturazione vera richiederebbe l'eliminazione della mutazione del colpevole,„ il Dott. commentato Sánchez López. Tuttavia, questo non è ancora possibile e il progeria è diagnosticato soltanto una volta che i primi sintomi già sono comparso.

Quindi abbiamo cercato di invertire i sintomi una volta che sono già presenti e determinare quanto tempo il trattamento potrebbe essere ritardato ed ancora avere un impatto utile.„

Dott. Carla Espinós Estévez, primo autore

Le dimensioni a cui il danno causato dal progerin può essere invertito corrente non sono conosciute e pazienti spesso non cominciano ricevere il trattamento finché i sintomi non siano abbastanza avanzati. I ricercatori quindi hanno rivolto una questione chiave: Può la progressione di HGPS essere interrotta o rallentata se il trattamento comincia quando la malattia è avanzata, o vantaggio terapeutico dipende dall'iniziare il trattamento presto, quando i sintomi sono delicati?

Un'altra domanda importante è come il trattamento dovrebbe essere mirato a. Progerin è espresso in molti tessuti, ma non è stato conosciuto se il trattamento deve essere diretto a tutte le celle commoventi o se fosse efficace se mirato a ad un tipo specifico delle cellule.

Per rispondere a queste domande, il gruppo del Dott. Andrés ha usato la tecnologia CRISPR-Cas9 per generare i mouse di HGPSrev.

I risultati hanno pubblicato oggi nella manifestazione di circolazione che i mouse di HGPSrev sviluppano le funzionalità principali della malattia umana, compreso ritardo di crescita, la lipodistrofia, le alterazioni cardiovascolari e la morte prematura.

I ricercatori egualmente hanno indicato che l'eliminazione del progerin ed il ripristino dell'espressione di lamin A hanno aumentato la speranza di vita di 84,5% in mouse di HGPSrev con i sintomi molto delicati e, inoltre, la durata della vita estesa da 6,7% anche in mouse con i sintomi molto avanzati.

Questi risultati stabiliscono non solo quello che inizia il trattamento quando i sintomi sono delicati ha un impatto positivo enorme, ma anche quel trattamento può essere utile non importa come tardi è iniziato.

“Siamo riuscito ad impedire le alterazioni vascolari e normalizzare la sopravvivenza in mouse progeric eliminando l'espressione di progerin e riparando l'espressione di lamin A specificamente nelle celle e nei cardiomyocytes regolari vascolari, anche se altri tipi delle cellule sono rimanere malati,„ ha spiegato il Dott. Andrés.

I ricercatori concludono che questi risultati “potrebbero contribuire alla progettazione dei trattamenti clinici futuri, dato che suggeriscono che le strategie esclusivamente che mirano all'apparato cardiovascolare potrebbero avere un effetto molto significativamente benefico su qualità e sull'aspettativa della vita dei pazienti.„

Source:
Journal reference:

Sánchez-López, A., et al. (2021) Cardiovascular Progerin Suppression and lamin A Restoration Rescues Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055313.