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O modelo novo do rato mostra que está nunca demasiado atrasado tratar a síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria

Os cientistas no Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) e a rede cardiovascular espanhola da pesquisa (CIBERCV), conduzida pelo Dr. Vicente Andrés, geraram o modelo experimental do rato de HGPSrev. Este é o primeiro modelo animal para desenvolver a síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) e para permitir igualmente sua supressão com o regulamento controlado da expressão do progerin, a proteína aberrante que causa a doença. Usando o modelo novo, os pesquisadores demonstraram que está nunca demasiado atrasado tratar HGPS.

O estudo, publicado hoje na circulação, igualmente estabelece que as alterações cardiovasculares e a morte adiantada associadas com o HGPS podem ser impedidas com os tratamentos que visam especificamente pilhas do sistema cardiovascular.

HGPS é uma doença genética ultra-rara que afectem mais pouca de 400 crianças no mundo inteiro e para qual lá não seja nenhuma cura conhecida. A doença é causada por uma mutação no gene de LMNA e caracterizada pelo envelhecimento e pela morte acelerados na segunda década da vida, principalmente devido às complicações cardiovasculares derivadas da aterosclerose.

Na ausência das mutações, LMNA codifica o tipo proteínas do lamin de A (Lamins A e C). A mutação encontrada em pacientes de HGPS conduz à síntese do progerin, uma proteína do mutante que provoque alterações moleculars e celulares múltiplas nos tecidos onde acumula, fazendo com que sua vida passe em uma taxa altamente acelerada, onde as actas sejam horas e as horas sejam perdidas dias.

Agora, os agradecimentos ao rato de HGPSrev gerado pelo grupo cardiovascular molecular e genético de CNIC da patofisiologia, a equipa de investigação controlaram suprimir a expressão do progerin e restabelecer a expressão do lamin A nos ratos de idades diferentes, durante todo todos os tecidos do corpo e em tipos específicos da pilha.

A caracterização do modelo animal foi realizada com a participação dos pesquisadores na Universidade de Londres de Queen Mary.

Articule os primeiros autores afastamento cilindro/rolo Amanda Sánchez López e Carla Espinós Estévez explicou que quando algumas terapias paliativas forem eficazes nos modelos animais e forem o assunto dos ensaios clínicos, seu benefício terapêutico é muito limitado. “Uma cura verdadeira exigiria a eliminação da mutação do culpado,” Dr. comentado Sánchez López. Contudo, isto não é ainda possível, e o progeria é diagnosticado somente uma vez que os primeiros sintomas têm aparecido já.

Nós procuramos conseqüentemente inverter sintomas uma vez que estão já actuais e para determinar quanto tempo o tratamento poderia ser atrasado e ainda tido um impacto benéfico.”

Dr. Carla Espinós Estévez, primeiro autor

A extensão a que o dano causado pelo progerin pode ser invertido não está sabida actualmente, e pacientes frequentemente não começa receber o tratamento até que os sintomas estejam bastante avançados. Os investigador endereçaram conseqüentemente uma pergunta chave: Pode a progressão de HGPS ser parada ou retardado se o tratamento começa quando a doença está avançada, ou benefício terapêutico depende de começar o tratamento cedo, quando os sintomas são suaves?

Uma outra pergunta importante é como o tratamento deve ser visado. Progerin é expressado em muitos tecidos, mas não se soube se o tratamento precisa de ser dirigido em todas as pilhas afetadas ou se seria eficaz se visado em um tipo específico da pilha.

Para responder a estas perguntas, a equipe do Dr. Andrés usou a tecnologia CRISPR-Cas9 para gerar ratos de HGPSrev.

Os resultados publicaram hoje na mostra da circulação que os ratos de HGPSrev desenvolvem as características principais da doença humana, incluindo o atraso de crescimento, o lipodystrophy, alterações cardiovasculares, e a morte adiantada.

Os investigador igualmente mostraram que a eliminação do progerin e a restauração da expressão do lamin A aumentaram a esperança de vida por 84,5% em ratos de HGPSrev com sintomas muito suaves e, além disso, tempo prolongado por 6,7% mesmo nos ratos com sintomas muito avançados.

Estes resultados estabelecem não somente aquele que começa o tratamento quando os sintomas são suaves têm um impacto positivo enorme, mas igualmente esse tratamento pode ser benéfico não importa como está começado tarde.

“Nós controlamos impedir alterações vasculares e para normalizar a sobrevivência em ratos progeric eliminando a expressão do progerin e restaurando a expressão do lamin A especificamente em pilhas lisas vasculares e em cardiomyocytes, mesmo que outros tipos da pilha permanecessem doentes,” explicou o Dr. Andrés.

Os investigador concluem que estes resultados “poderiam contribuir ao projecto dos tratamentos clínicos futuros, dado que sugerem que as estratégias que visam exclusivamente o sistema cardiovascular poderiam ter um efeito muito significativamente benéfico na qualidade e na expectativa da vida dos pacientes.”

Source:
Journal reference:

Sánchez-López, A., et al. (2021) Cardiovascular Progerin Suppression and lamin A Restoration Rescues Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055313.