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El nuevo modelo del ratón muestra que nunca es demasiado atrasado tratar el síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria

Los científicos en Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) y la red cardiovascular española de la investigación (CIBERCV), llevada por el Dr. Vicente Andrés, han generado el modelo experimental del ratón de HGPSrev. Éste es el primer modelo animal para desarrollar el síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) y también para permitir su supresión con la regla controlada de la expresión del progerin, la proteína aberrante que causa la enfermedad. Usando el modelo nuevo, los investigadores han demostrado que nunca es demasiado atrasado tratar HGPS.

El estudio, publicado hoy en la circulación, también establece que los cambios cardiovasculares y la muerte temprana asociados a HGPS se pueden prevenir con los tratamientos que apuntan específicamente las células del sistema cardiovascular.

HGPS es una enfermedad genética ultra-rara que afecta más poco de 400 niños por todo el mundo y para cuál allí no es ninguna vulcanización sabida. La enfermedad es causada por una mutación en el gen de LMNA y caracterizada por el envejecimiento y la muerte acelerados en la segunda década de vida, principalmente debido a las complicaciones cardiovasculares derivadas de ateroesclerosis.

En ausencia de mutaciones, LMNA codifica el tipo proteínas del lamin de A (Lamins A y C). La mutación encontrada en pacientes de HGPS da lugar a la síntesis del progerin, una proteína del mutante que provoque cambios moleculares y celulares múltiples en los tejidos donde acumula, haciendo su vida pasar a un régimen altamente acelerado, donde están horas los minutos y las horas se pierden los días.

Ahora, los gracias al ratón de HGPSrev generado por el grupo cardiovascular molecular y genético de CNIC de la patofisiología, el equipo de investigación han manejado suprimir la expresión del progerin y restablecer la expresión del lamin A en los ratones de diversas edades, en todos los tejidos de la carrocería y en tipos específicos de la célula.

La caracterización del modelo animal fue realizada con la participación de investigadores en la Universidad de Londres de Queen Mary.

Junte a los primeros autores DRS Amanda Sánchez López y Carla Espinós Estévez explicó que mientras que algunas terapias paliativas son efectivas en los modelos animales y son el tema de juicios clínicas, su ventaja terapéutica es muy limitada. “Una vulcanización verdadera requeriría la eliminación de la mutación del culpable,” el Dr. comentado Sánchez López. Sin embargo, esto no es todavía posible, y el progeria se diagnostica solamente una vez que han aparecido los primeros síntomas ya.

Por lo tanto intentamos invertir síntomas una vez que están ya presentes y determinar cuánto tiempo el tratamiento podría ser demorado y todavía tener un impacto beneficioso.”

El Dr. Carla Espinós Estévez, primer autor

El fragmento al cual el daño causado por progerin puede ser invertido no se sabe actualmente, y los pacientes no comienza a menudo a recibir el tratamiento hasta que los síntomas sean muy avanzados. Los investigadores por lo tanto dirigieron una pregunta clave: ¿Puede la progresión de HGPS ser parada o ser reducida si el tratamiento comienza cuando la enfermedad avance, o ventaja terapéutica depende de comenzar el tratamiento temprano, cuando los síntomas son suaves?

Otra pregunta importante es cómo el tratamiento debe ser apuntado. Progerin se expresa en muchos tejidos, pero no era sabido si el tratamiento necesita ser dirigido en todas las células afectadas o si sería efectivo si estuvo apuntado en un tipo específico de la célula.

Para contestar a estas preguntas, las personas del Dr. Andrés utilizaron la tecnología CRISPR-Cas9 para generar los ratones de HGPSrev.

Los resultados publicaron hoy en la demostración de la circulación que los ratones de HGPSrev desarrollan las características mayores de la enfermedad humana, incluyendo la retardación de incremento, la lipodistrofia, cambios cardiovasculares, y muerte temprana.

Los investigadores también mostraron que la eliminación del progerin y la restauración de la expresión del lamin A aumentaron esperanza de vida en 84,5% en los ratones de HGPSrev con síntomas muy suaves y, por otra parte, vida útil extendida en 6,7% incluso en ratones con síntomas muy avanzados.

Estos resultados establecen no sólo eso que comienza el tratamiento cuando los síntomas son suaves tienen un impacto positivo enorme, pero también ese tratamiento puede ser beneficioso no importa cómo se comienza tarde.

“Manejamos prevenir cambios vasculares y normalizar supervivencia en ratones progeric eliminando la expresión del progerin y restableciendo la expresión del lamin A específicamente en células y cardiomyocytes lisos vasculares, aunque otros tipos de la célula seguían siendo enfermos,” explicó al Dr. Andrés.

Los investigadores concluyen que estos resultados “podrían contribuir al diseño de los tratamientos clínicos futuros, dado que sugieren que las estrategias que apuntaban exclusivamente el sistema cardiovascular podrían tener un efecto muy importante beneficioso sobre la calidad y la expectativa de la vida de los pacientes.”

Source:
Journal reference:

Sánchez-López, A., et al. (2021) Cardiovascular Progerin Suppression and lamin A Restoration Rescues Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055313.