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Un pipeline de haut-débit pour le recensement des nanobodies qui visent et neutralisent SARS-CoV-2

Les chercheurs aux Etats-Unis ont développé un rentable, pipeline de haut-débit pour recenser les nanobodies efficaces qui visent et neutralisent le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère - l'agent qui entraîne la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus.

Le nanobody le plus efficace l'équipe recensée - RBD-1-2G - tolère la mutation de N501Y trouvée dans le domaine récepteur-grippant (RBD) de la protéine extérieure de pointe de plusieurs variantes SARS-CoV-2.

La protéine de pointe négocie l'étape initiale du procédé d'infection quand son RBD grippe à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) de récepteur de cellule hôte. La pointe RBD est un objectif primaire des anticorps après la vaccination ou l'infection naturelle.

Anton Simeonov des instituts de la santé nationaux à Rockville, Maryland, et collègues a constaté que le RBD-1-2G efficace nanobody était capable de neutraliser les particules pseudotyped de virus contenant N501Y.

En outre, un modèle primaire de tissu humain a expliqué que fardeau viral réduit de demande de règlement de RBD-1-2G-Fc après l'infection avec la variante B.1.1.7 (alpha) de SARS-CoV-2.

La méthode décrite ici a pu également être augmentée à d'autres maladies infectieuses, dit l'équipe.

Une version de prétirage du rapport de recherche est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Le besoin de thérapeutique efficace est actuel

Depuis que la manifestation COVID-19 a commencé fin décembre 2019, une réaction sans précédent parmi la communauté scientifique a rapidement eu comme conséquence le développement des vaccins efficaces contre l'agent causal SARS-CoV-2.

Bien que ces vaccins aient été montrés pour réduire de manière significative l'incidence de la maladie sévère et des hospitalisations, l'émergence des variantes SARS-CoV-2 nouvelles montrant la résistance à l'induit-immunité vaccinique a soulevé des inquiétudes au sujet de boîte de vitesses actuelle.

Le besoin de haut-débit, les pipelines capables de s'adapter capables de recenser la thérapeutique efficace contre SARS-CoV-2 est pour cette raison actuel.

Plus au sujet de la protéine de pointe et du RBD

Le procédé de l'infection SARS-CoV-2 est assisté par la glycoprotéine virale de pointe, qui identifie des récepteurs de l'hôte ACE2 par l'intermédiaire de son RBD et contient les machines de fusion requises pour l'entrée virale.

Des mutations dans cette pointe ont été impliquées dans le pouvoir infectant viral accru et le RBD est le centre d'intérêt fort pour le développement des anticorps de neutralisation.

Les variantes multiples de SARS-CoV-2 ont surgi dans quel N501 - un résidu principal de contact dans le RBD - a été subi une mutation à la tyrosine (N501Y). Cette mutation augmente l'affinité obligatoire de la pointe pour ACE2.

D'où les nanobodies entrent ?

Des aperçus structurels de la façon dont les anticorps grippent aux variantes SARS-Cov-2 sont nécessaires toujours et les anticorps de neutralisation d'anti-pointe-RBD ont été isolés dans différentes plates-formes.

Nanobodies sont une seule classe des anticorps réseau réseau lourds qui sont un ordre de grandeur plus petit que leurs homologues intégrales.

Nanobodies ont été montrés pour identifier les épitopes qui sont souvent inaccessibles aux anticorps conventionnels, qui pourraient offrir des avantages en termes de viser des variantes.

Un autre avantage d'employer des nanobodies comme antivirals est leur production en vrac pratique dans les systèmes procaryotiques, la longue durée de conservation, et la perméabilité accrue à tissu.

Cryo-FIN DE SUPPORT de l
Cryo-FIN DE SUPPORT de l'analyse obligatoire de Cryo-FIN DE SUPPORT de trimère de la pointe SARS-CoV-2 et de nanobodies de RBD (a) des nanobodies complexés avec le RBD (vers le haut de la condition) a indiqué deux modes obligatoires distincts. (b) Premières et vues de côté du plan cryo-FIN DE SUPPORT de la S-protéine dans le composé avec 3 molécules de RBD-1- 2G (bleu-vert). (c) La vue de côté de la S-protéine mettant en valeur la région de monomère de pointe raffinée pendant l'à traitement d'images est montrée. La densité contenant le RBD dans la condition étendue a été employée pour l'amélioration convenable de modèle atomique.

Que les chercheurs ont-ils fait ?

Simeonov et collègues ont isolé et ont caractérisé les anticorps de neutralisation du l'unique-domaine SARS-CoV-2 d'un gisement des bibliothèques bactériophages humanisées d'étalage.

Ces nanobodies bondissent la pointe RBD avec des affinités subnanomolar et ont neutralisé la pointe-protéine pseudotyped des particules et des virus authentiques dans des modèles de cellules mammifères de l'infection.

Le nanobody le plus efficace - RBD-1-2G - a fourni un pouvoir amélioré d'affinité et de neutralisation une fois comporté aux modalités bivalentes et trivalentes.

La microscopie électronique cryogénique a prouvé que RBD-1-2G grippe un épitope sur le RBD qui superpose avec l'accepteur pour ACE2.

Le RBD-1-2G nanobody était capable de neutraliser les particules pseudotyped contenant la mutation de N501Y, y compris ceux contenant l'alpha variante.

Un modèle humain primaire de tissu de surface adjacente d'air-liquide de voie aérienne ex vivo a expliqué que fardeau viral réduit de demande de règlement de RBD-1-2G-Fc après l'infection avec l'alpha tension de SARS-CoV-2.

« Un outil pour atténuer le danger des variantes SARS-CoV-2 apparaissantes »

Les chercheurs disent que les découvertes supportent la souplesse d'utilisation de RBD-1-2G comme bon prototype pour concevoir les candidats neufs qui sont capables de l'adaptation à différentes variantes du radar à ouverture synthétique CoV-2.

« Ceci stratégie présentée servira d'outil pour atténuer le danger des variantes SARS-CoV-2 apparaissantes, » ils écrivent.

Simeonov et collègues indiquent la capacité de protéger rapidement les bibliothèques nanobody humanisées artificielles pour recenser des aides compatibles de cahiers pour contrer les défenses immunogènes développées par les agents pathogènes viraux.

« La méthode décrite dans cette étude pourrait également être augmentée aux maladies infectieuses autres que COVID-19 et le servir de réserve technique à la découverte de neutralisation rapide de nanobodies pendant de futures pandémies, » conclut l'équipe.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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