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Um encanamento da alto-produção para identificar os nanobodies que visam e neutralizam SARS-CoV-2

Os pesquisadores nos Estados Unidos desenvolveram um eficaz na redução de custos, encanamento da alto-produção para identificar os nanobodies eficazes que visam e neutralizam o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

O nanobody o mais poderoso a equipe identificada - RBD-1-2G - tolera a mutação de N501Y encontrada no domínio receptor-obrigatório (RBD) da proteína de superfície do ponto de diversas variações SARS-CoV-2.

A proteína do ponto negocia a fase inicial do processo da infecção quando seu RBD liga à enzima deconversão 2 do receptor da pilha de anfitrião (ACE2). O ponto RBD é um alvo preliminar dos anticorpos depois da vacinação ou da infecção natural.

Anton Simeonov dos institutos de saúde nacionais em Rockville, em Maryland, e em colegas encontrou que o RBD-1-2G poderoso nanobody era capaz de neutralizar as partículas pseudotyped do vírus que contêm N501Y.

Além disso, um modelo humano preliminar do tecido demonstrou que o tratamento de RBD-1-2G-Fc reduziu a carga viral depois da infecção com (alfa) a variação B.1.1.7 de SARS-CoV-2.

O método descrito aqui podia igualmente ser expandido a outras doenças infecciosas, diz a equipe.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

A necessidade para a terapêutica eficaz é em curso

Desde que a manifestação COVID-19 começou ao fim de dezembro de 2019, uma resposta inaudita entre a comunidade científica conduziu rapidamente à revelação de vacinas eficazes contra o agente causal SARS-CoV-2.

Embora estas vacinas fossem mostradas para reduzir significativamente a incidência da doença e de hospitalizações severas, a emergência das variações SARS-CoV-2 novas que exibem a resistência à induzir-imunidade vacinal levantou interesses sobre transmissão em curso.

A necessidade para a alto-produção, os encanamentos adaptávens capazes de identificar a terapêutica eficaz contra SARS-CoV-2 é conseqüentemente em curso.

Mais sobre a proteína do ponto e o RBD

O processo da infecção SARS-CoV-2 é negociado pela glicoproteína viral do ponto, que reconhece os receptors do anfitrião ACE2 através de seu RBD e contem a maquinaria da fusão necessário para a entrada viral.

As mutações neste ponto foram implicadas na infectividade viral aumentada e o RBD é o foco do interesse intenso para a revelação de anticorpos de neutralização.

As variações múltiplas de SARS-CoV-2 elevararam em que N501 - um resíduo chave do contacto dentro do RBD - foi transformado à tirosina (N501Y). Esta mutação aumenta a afinidade obrigatória do ponto para ACE2.

De onde os nanobodies entram?

As introspecções estruturais em como os anticorpos ligam às variações SARS-Cov-2 são ainda necessários e os anticorpos de neutralização do anti-ponto-RBD foram isolados das plataformas diferentes.

Nanobodies é uma classe original de anticorpos pesados da corrente-somente que são um ordem de grandeza menor do que suas contrapartes completos.

Nanobodies foi mostrado para reconhecer os resumos que são frequentemente inacessíveis aos anticorpos convencionais, que poderiam oferecer vantagens em termos de visar variações.

Uma outra vantagem de usar nanobodies como antivirais é sua produção maioria conveniente em sistemas prokaryotic, no tempo de conservação longo, e na permeabilidade aumentada do tecido.

O Cryo-EM de análise obrigatória do Cryo-EM do trimer do ponto SARS-CoV-2 e dos nanobodies de RBD (a) de nanobodies complexed com o RBD (acima do estado) revelou dois modos obrigatórios distintos. (b) Vistas superiores e laterais do mapa cryo-EM da S-proteína no complexo com as 3 moléculas de RBD-1- 2G (ciano). (c) A vista lateral da S-proteína que destaca a região do monómero do ponto refinada durante o processamento de imagem é mostrada. A densidade que contem o RBD no estado colocado foi usada para o refinamento apropriado do modelo atômico.
O Cryo-EM de análise obrigatória do Cryo-EM do trimer do ponto SARS-CoV-2 e dos nanobodies de RBD (a) de nanobodies complexed com o RBD (acima do estado) revelou dois modos obrigatórios distintos. (b) Vistas superiores e laterais do mapa cryo-EM da S-proteína no complexo com as 3 moléculas de RBD-1- 2G (ciano). (c) A vista lateral da S-proteína que destaca a região do monómero do ponto refinada durante o processamento de imagem é mostrada. A densidade que contem o RBD no estado colocado foi usada para o refinamento apropriado do modelo atômico.

Que os pesquisadores fizeram?

Simeonov e os colegas isolaram e caracterizaram anticorpos de neutralização do único-domínio SARS-CoV-2 de uma associação de bibliotecas humanizadas do indicador do fago.

Estes nanobodies limitam o ponto RBD com afinidaoes subnanomolar e neutralizaram a ponto-proteína pseudotyped partículas e vírus autênticos em modelos da pilha mamífera da infecção.

O nanobody o mais poderoso - RBD-1-2G - rendeu uma potência melhorada da afinidade e da neutralização quando incorporado em modalidades bivalentes e trivalentes.

A microscopia de elétron criogênica mostrou que RBD-1-2G liga um resumo no RBD que sobrepor com o local obrigatório para ACE2.

O RBD-1-2G nanobody era capaz de neutralizar as partículas pseudotyped que contêm a mutação de N501Y, incluindo aqueles que contêm a variação alfa.

Um modelo humano preliminar do tecido da relação do ar-líquido da via aérea ex vivo demonstrou que o tratamento de RBD-1-2G-Fc reduziu a carga viral depois da infecção com a tensão alfa de SARS-CoV-2.

“Uma ferramenta para abrandar a ameaça das variações SARS-CoV-2 emergentes”

Os pesquisadores dizem que os resultados apoiam a versatilidade de RBD-1-2G como um bom protótipo para projetar os candidatos novos que são capazes da adaptação às variações diferentes do SARS CoV-2.

“Isto estratégia apresentada servirá como uma ferramenta para abrandar a ameaça das variações SARS-CoV-2 emergentes,” eles escreve.

Simeonov e os colegas dizem a capacidade para seleccionar ràpida bibliotecas nanobody humanizadas artificiais para identificar ajudas compatíveis das pastas para opr as defesas imunogenéticas desenvolvidas pelos micróbios patogénicos virais.

“O método descrito neste estudo poderia igualmente ser expandido às doenças infecciosas diferentes de COVID-19 e o saque como uma reserva técnica para a descoberta de neutralização rápida dos nanobodies durante as pandemias futuras,” conclui a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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