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Una tubería de la alto-producción para determinar los nanobodies que apuntan y neutralizan SARS-CoV-2

Los investigadores en los Estados Unidos han desarrollado un de poco costo, tubería de la alto-producción para determinar los nanobodies efectivos que apuntan y neutralizan el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - el agente que causa la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

El nanobody más potente las personas determinadas - RBD-1-2G - tolera la mutación de N501Y encontrada en el dominio receptor-obligatorio (RBD) de la proteína superficial del pico de varias variantes SARS-CoV-2.

La proteína del pico media el escenario inicial del proceso de la infección cuando su RBD ata a la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) del receptor de la célula huesped. El pico RBD es un objetivo principal de anticuerpos después de la vacunación o de la infección natural.

Antón Simeonov de los institutos de la salud nacionales en Rockville, Maryland, y colegas encontró que el RBD-1-2G potente nanobody era capaz de neutralizar las partículas pseudotyped del virus que contenían N501Y.

Además, un modelo humano primario del tejido demostró que el tratamiento de RBD-1-2G-Fc redujo carga viral después de la infección con la variante B.1.1.7 (alfa) de SARS-CoV-2.

El método descrito aquí se podía también desplegar a otras enfermedades infecciosas, dice a las personas.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

La necesidad de la terapéutica efectiva está en curso

Desde que el brote COVID-19 comenzó a finales de diciembre de 2019, una reacción sin precedente entre la comunidad científica dio lugar rápidamente al revelado de vacunas efectivas contra el agente causativo SARS-CoV-2.

Aunque estas vacunas se hayan mostrado para reducir importante la incidencia de la enfermedad y de hospitalizaciones severas, la aparición de las variantes nuevas SARS-CoV-2 que exhibían resistencia a la inducir-inmunidad vaccínea ha despertado inquietudes por la transmisión en curso.

La necesidad de la alto-producción, las tuberías adaptables capaces de determinar la terapéutica efectiva contra SARS-CoV-2 está por lo tanto en curso.

Más sobre la proteína del pico y el RBD

El proceso de la infección SARS-CoV-2 es mediado por la glicoproteína viral del pico, que reconoce los receptores del ordenador principal ACE2 vía su RBD y contiene la maquinaria de la fusión necesaria para el asiento viral.

Las mutaciones en este pico se han implicado en contagiosidad viral creciente y el RBD es el foco del interés intenso para el revelado de anticuerpos de neutralización.

Las variantes múltiples de SARS-CoV-2 se han presentado en qué N501 - un residuo dominante del contacto dentro del RBD - se ha transformado a la tirosina (N501Y). Esta mutación aumenta la afinidad obligatoria del pico para ACE2.

¿De dónde los nanobodies vienen hacia adentro?

Los discernimientos estructurales en cómo los anticuerpos atan a las variantes SARS-Cov-2 todavía se necesitan y los anticuerpos de neutralización del anti-pico-RBD se han aislado de diversas plataformas.

Nanobodies es una clase única de los anticuerpos pesados de la cadena-solamente que son un orden de magnitud más pequeño que sus contrapartes integrales.

Nanobodies se ha mostrado para reconocer los epitopos que son a menudo inaccesibles a los anticuerpos convencionales, que podrían ofrecer ventajas en términos de alcance de variantes.

Otra ventaja de usar nanobodies como antivirals es su producción a granel conveniente en sistemas procarióticos, período de validez largo, y permeabilidad creciente del tejido.

El Cryo-EM del análisis obligatorio del Cryo-EM del trímero del pico SARS-CoV-2 y de los nanobodies de RBD (a) de los nanobodies complexed con el RBD (encima de estado) reveló dos maneras obligatorias distintas. (b) Vistas superiores y laterales del mapa cryo-EM de la S-proteína en complejo con 3 moléculas de RBD-1- 2G (color cianita). (c) La vista lateral de la S-proteína que destaca la región del monómero del pico refinada durante el tratamiento de la imagen se muestra. La densidad que contenía el RBD en el estado puesto fue utilizada para el refinamiento apropiado del modelo atómico.
El Cryo-EM del análisis obligatorio del Cryo-EM del trímero del pico SARS-CoV-2 y de los nanobodies de RBD (a) de los nanobodies complexed con el RBD (encima de estado) reveló dos maneras obligatorias distintas. (b) Vistas superiores y laterales del mapa cryo-EM de la S-proteína en complejo con 3 moléculas de RBD-1- 2G (color cianita). (c) La vista lateral de la S-proteína que destaca la región del monómero del pico refinada durante el tratamiento de la imagen se muestra. La densidad que contenía el RBD en el estado puesto fue utilizada para el refinamiento apropiado del modelo atómico.

¿Qué los investigadores hicieron?

Simeonov y los colegas aislaron y caracterizaron los anticuerpos de neutralización del único-dominio SARS-CoV-2 de un centro común de las bibliotecas bacteriófagas humanizadas del despliegue.

Estos nanobodies limitan el pico RBD con afinidades subnanomolar y neutralizaron la pico-proteína pseudotyped partículas y virus auténticos en modelos de la célula mamífera de la infección.

El nanobody más potente - RBD-1-2G - rindió una potencia perfeccionada de la afinidad y de la neutralización cuando estaba incorporada en modalidades bivalentes y trivalentes.

La microscopia electrónica criogénica mostró que RBD-1-2G ata un epitopo en el RBD que recubre con el punto de enlace para ACE2.

El RBD-1-2G nanobody era capaz de neutralizar las partículas pseudotyped que contenían la mutación de N501Y, incluyendo ésos que contenían la variante alfa.

Un modelo humano primario del tejido del interfaz del aire-líquido de la aerovía ex vivo demostró que el tratamiento de RBD-1-2G-Fc redujo carga viral después de la infección con la deformación alfa de SARS-CoV-2.

“Una herramienta para atenuar la amenaza de las variantes emergentes SARS-CoV-2”

Los investigadores dicen que las conclusión soportan la flexibilidad de RBD-1-2G como buen prototipo para diseñar a los nuevos candidatos que son capaces de la adaptación a diversas variantes del SARS CoV-2.

“Esto actual estrategia servirá como herramienta atenuar la amenaza de las variantes emergentes SARS-CoV-2,” ellos escribe.

Simeonov y los colegas dicen la capacidad de revisar rápidamente bibliotecas nanobody humanizadas artificiales para determinar ayudas compatibles de los aglutinantes para contradecir las defensas inmunogenéticas desarrolladas por los patógeno virales.

“El método descrito en este estudio se podría también desplegar a las enfermedades infecciosas con excepción de COVID-19 y el servicio como reserva técnica para el descubrimiento de neutralización rápido de los nanobodies durante los pandémicos futuros,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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