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La différence en dynamique des variantes SARS-COV-2

Une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage fournit une description détaillée des interactions variables entre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère et la cellule hôte le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE-2), où les auteurs discutent comment les différences dans ces engagements affectent les attributs virologiques de l'infection. De telles différences sont associées aux variantes SARS-CoV-2 de la préoccupation (VOCs) qui ont été liées au transmissibility et au pouvoir infectant accrus, sinon virulence, relativement à la tension de type sauvage de SARS-CoV-2.

Étude : Aperçus moléculaires de la dynamique différentielle des variantes SARS-CoV-2 de la préoccupation (VOC). Crédit d'image : Design_Cells/Shutterstock.com

Mouvement propre

La pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) provoquée par SARS-CoV-2 a mené aux centaines de millions d'infections mondiales et de presque 5 millions de morts. SARS-CoV-2 subit des mutations fréquentes de son génome, ayant pour résultat l'émergence de nombreuses variantes. Certaines de ces derniers sont plus infectieuses que la variante de type sauvage et sont VOCs appelé.

Quatre SARS-CoV-2 notables VOCs comprennent les variantes d'alpha, de bêta, de gamma, et de triangle. Chacune de ces tensions de SARS-CoV-2 est plus transmissible et/ou plus virulente que le type sauvage et possède également des capacités immunisées d'évasion. L'étude actuelle examine les interactions de virus-récepteur au niveau moléculaire.

Les chercheurs ont modélisé le composé constitué par le domaine SARS-CoV-2 récepteur-grippant (RBD) et l'accepteur ACE-2 utilisant la structure cristalline. Chaque COV montre des mutations aux sites spécifiques de RBD sur la protéine de pointe. Utilisant quatre structures RBD-ACE-2 stables, les chercheurs ont comporté des remplacements aux acides aminés spécifiques pour provoquer des conformations alternatives du RBD.

Ces structures sont conformes bien à ceux obtenues par microscopie de cryo-électron, avec les mutations se produisant près de la surface adjacente obligatoire du composé RBD-ACE-2.

Découvertes d'étude

Les chercheurs ont modélisé le type sauvage, des tensions d'alpha, de bêta, de gamma, et de triangle de SARS-CoV-2 pour évaluer l'écart de moyenne carrée de fond (RMSD). Tandis que le RMSD était assimilé pour le bêta et gamma VOCs, en étant nettement plus élevé que cela du virus de type sauvage, de l'alpha et de la triangle soyez plus assimilé au type sauvage en leurs valeurs de RMSD.

La variation de moyenne carrée de fond (RMSF) du récepteur ACE-2 s'est alors analysée à la stabilité. Cette molécule, qui est un récepteur viral et un régulateur cardiometabolic forme une alpha-helice qui agit l'un sur l'autre au domaine de N-terminal (NTD) avec la pointe RBD. Les résidus principaux variés tels que des liaisons hydrogènes de la forme Glu329, Asn330, et Lys353 ou des ponts en sel avec le RBD viral.

Ici, des différences ont été trouvées au NTD et à d'autres résidus pour le bêta et gamma VOCs. Celles-ci ont également montré la dynamique de crête en quelque sorte plus élevée pour le RBD. La pointe RBD contient un motif récepteur-grippant (RBM), où le contact d'ACE-2-RBD se produit réellement, comportant des résidus 438-506. Les résidus de RBM se trouvent plus près du domaine de C-terminal (CTD) du RBD, sans variations importantes selon la variante.

(a) Structure superposée du GRAMMAGE et des variantes mettant en valeur les mutations dans RBD. Le récepteur sauvage du type ACE2 est montré dans le magenta et le RBD dans les bandes dessinées vertes. Les mutations sont montrées comme bâtons. (GRAMMAGE : vert, P.1 : rouge ; B.1.1.7 : Orange ; B.1.351 : bleu ; B.1.617.2 : ) (b) cadrage bleu-vert de séquence de GRAMMAGE et du VOCs. Des résidus mutés sont mis en valeur en rouge dans la séquence

Une fois superposées au récepteur ACE-2, on a observé les différences en positions relatives du RBD et ACE-2 par variante. Tandis que l'alpha variante montre peu de différence, les bêta et la triangle semblent avoir déménagé plus étroitement. Comparativement, le gamma RBD est plus loin à partir de l'ACE-2 si comparé à cela de la tension de type sauvage.

D'ailleurs, les bêta et orientations très différentes de l'exposition RBD de VOCs de triangle dans les composés RBD-ACE-2, alors que l'alpha et le gamma RBDs ont les orientations assimilées. Ce type de commande des vitesses affecte éventuel des interactions protéine-protéine (PPIs) et la dynamique de protéine à la surface adjacente.

En effet, le mouvement dominant du RBD en ce qui concerne le récepteur a été vu pour être assimilé pour le type sauvage, les bêta, et la triangle VOCs ; cependant, les variantes de gamma et d'alpha forment un boîtier indépendant. Pour résoudre l'incongruence avec les études structurelles plus tôt où l'alpha, le gamma, et les tensions de type sauvage ont eu les orientations assimilées, les chercheurs ont étudié les caractéristiques énergétiques de chacun complexe.

Le type sauvage RBD a été trouvé sous deux formes différentes, de ce fait représentant ses différentes conformations après avoir grippé au récepteur. Avec les variantes d'alpha et de triangle, les conformations ACE-2 dans les composés sont demeurées à énergie réduite, avec un numéro plus grand des conformations avec des composés de la variante de bêta et de gamma. Les scientifiques attribuent ceci au fait que les mutations définissant VOCs varié affectent en grande partie le RBD, laissant de grandes parties de la pointe intactes, de ce fait préservant la dynamique ACE-2 plus ou moins.

Le RBDs de tous les composés a appartenu à un de deux composés. Les alpha et gamma variantes, en particulier l'ancien, se sont avérées très différentes entre eux en dynamique de protéine pendant qu'elles formaient deux boîtiers et un boîtier à l'énergie inférieure, respectivement. Les variantes de bêta et de triangle avaient montré les structures très différentes du type sauvage sur la superposition ; cependant, leur dynamique étaient très assimilée les uns avec les autres et le type sauvage pour les composantes RBD et ACE-2.

Le COV de gamma a montré la souplesse la plus grande pour les deux composantes du composé, et la variante de triangle moins, indiquant qu'il est le plus fortement lié des cinq.

Les énergies de liaison sont les plus élevées avec la triangle et mineurs avec l'alpha variante. Notamment, les variantes de triangle et de bêta sont la plupart de contrat des systèmes. L'alpha variante montre également la plus grande accessibilité du RBD au solvant, indiquant que le composé subit une modification conformationnelle.

Les résidus à la surface adjacente régissent l'engagement et la stabilité des composés formés. Avec la variante gamma, seulement Glu484 joue un rôle important en grippant. Comparativement, la mutation d'E484K est trouvée dans les les deux ceci et la bêta variante, ainsi ayant pour résultat une énergie de liaison plus élevée. Le résidu correspondant dans le type sauvage et la variante d'alpha agit l'un sur l'autre défavorablement, comme montré par les valeurs élevées d'énergie répulsive.

Les mutations de L452R et de T478K dans la variante de triangle augmentent également des énergies d'interaction nettement, comme l'E484K. Ces modifications ont comme conséquence des énergies de liaison inférieures à presque tous les résidus complémentaires du récepteur ACE-2 dans le composé, indiquant de ce fait un choc sur le rendement obligatoire du récepteur.

Une mutation à K417 dans les variantes de gamma et de bêta menées à une perte de formation de pont en sel entre l'ACE-2 et le RBD de ces variantes en raison de la perte d'adhérence d'hydrogène. La variante gamma a eu les moins liaisons hydrogènes, avec la triangle et le type sauvage ayant le numéro le plus grand. La variante de triangle a détruit deux liaisons hydrogènes aux résidus Y505 et T500 de RBD, les joignant avec ACE-2 les résidus D37 et E355, respectivement.

C'est dû à la grande variation dans la conformation après RBD-ACE-2 grippant dans ce composé. Ainsi, les résidus de surface adjacente, en particulier les mutés, contribuent de manière significative à stabiliser le composé. Avec la variante de triangle, les augmentations d'énergie d'interaction, faisant être compact et bondir fortement le composé RBD-ACE-2, en grande partie en raison de PPIs intense et de dynamique qui sont très assimilés à ceux du virus de type sauvage.

Structure superposée du GRAMMAGE et du VOCs montrant la variation relative dans les domaines obligatoires de récepteur. Région dièdre de RBD et d'ACE2 dans (a) P.1, (b) B.1.1.7, (c) B.1.351 et (d) B.1.167.2. Quand la structure est tournée 90° dans (e) P.1, (f) B.1.1.7, (G) B.1.351 et (h) B.1.167.2. On a observé le déplacement relatif dans B.1.351 et B.1.167.2. (GRAMMAGE : RBD dans bleu-vert, ACE2 dans le rose ; P.1 RBD en rouge ; B.1.1.7 RBD en vert ; B.1.351 RBD dans le bleu ; B.1.167.2 RBD en magenta).

Implications

Les découvertes de l'étude actuelle prouvent que les variantes d'alpha et de triangle montrent peu de variation en leur dynamique de protéine, en dépit de la présence de plusieurs mutations près de la surface adjacente RBD-ACE-2. Des résidus de interaction semblent être liés plus étroitement entre eux avec les variantes de bêta et de triangle, bien que ceux-ci aient subi les changements marqués de la conformation après avoir grippé.

Le composé de triangle est du gain le plus fortement lié, avec la compacité la plus grande et et marqué dans l'énergie d'interaction. Le grippement RBD-ACE-2 était dépendant sur des interactions électrostatiques largement.

Les mutations étaient le déclencheur pour les changements les plus grands des énergies d'interaction. Avec les bêtas et gamma variantes, ceci a eu comme conséquence les modifications favorables et défavorables, alors qu'il n'y avait pas beaucoup de modification avec l'alpha variante du type sauvage. Dans le cas de la variante de triangle, qui domine actuel l'horizontal global, l'énergie d'interaction a été rigoureusement augmentée par les mutations de L452R et de T478K qui sont responsables de sa forme compacte, grippement serré, et interactions intenses, avec la dynamique qui sont hautement assimilée au composé de type sauvage.

Quand les RBD et les ACE-2 ont une affinité élevée l'un pour l'autre, les découvertes discutées ici indiquent le gain dans la pathogénicité virale. Ces résultats indiquent, pour cette raison, le rôle majeur de telles études en concevant de meilleurs traitements pour traiter le danger constitué par des variantes neuves apparaissantes du virus.

avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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