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La differenza nella dinamica delle varianti SARS-COV-2

Un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare fornisce una descrizione dettagliata delle interazioni varianti fra il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo e la cellula ospite il ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE-2), in cui gli autori discutono come le differenze in questi impegni pregiudicano gli attributi virologici dell'infezione. Tali differenze sono associate con le varianti SARS-CoV-2 di preoccupazione (VOCs) che sono state collegate a transmissibility e ad infettività aumentati, se non virulenza, riguardante lo sforzo selvaggio tipo di SARS-CoV-2.

Studio: Visioni molecolari della dinamica differenziale delle varianti SARS-CoV-2 di preoccupazione (VOC). Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock.com

Sfondo

La pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) causata da SARS-CoV-2 piombo alle centinaia di milioni di infezioni universalmente e quasi 5 milione morti. SARS-CoV-2 subisce le frequenti mutazioni del suo genoma, con conseguente emergenza di numerose varianti. Alcuni di questi sono più contagiosi della variante selvaggio tipa e sono chiamati VOCs.

Quattro SARS-CoV-2 notevoli VOCs comprendono beta, di gamma e di delta varianti le alfa. Ciascuno di questi sforzi di SARS-CoV-2 è più ereditario e/o più virulento del selvaggio tipo ed egualmente possiede le capacità immuni dell'evasione. Lo studio corrente esamina le interazioni del virus-ricevitore al livello molecolare.

I ricercatori hanno modellato il complesso costituito dal dominio dell'ricevitore-associazione SARS-CoV-2 (RBD) e dalla sede del legame ACE-2 facendo uso del sistema cristallino. Ogni COV esibisce le mutazioni ai siti specifici di RBD sulla proteina della punta. Facendo uso di quattro strutture stabili RBD-ACE-2, i ricercatori hanno compreso le sostituzioni agli amminoacidi specifici per provocare le conformazioni alternative del RBD.

Queste strutture sono d'accordo bene con quelle ottenute da microscopia dell'cryo-elettrone, con le mutazioni che accadono vicino all'interfaccia obbligatoria del complesso RBD-ACE-2.

Risultati di studio

I ricercatori hanno modellato alfa, beta, di gamma e di delta gli sforzi selvaggio tipi, di SARS-CoV-2 per valutare l'errore quadratico medio (RMSD). Mentre il RMSD era simile per il beta e la gamma VOCs, essendo contrassegnato superiore a quello del virus selvaggio tipo, dell'alfa e del delta sia più simile al selvaggio tipo nei loro valori di RMSD.

La fluttuazione di media dei quadrati della root (RMSF) del ricevitore ACE-2 poi è stata analizzata alla stabilità. Questa molecola, che è sia un ricevitore virale che un regolatore cardiometabolic forma un'alfa-elica che interagisce al dominio del N-terminale (NTD) con la punta RBD. I vari residui chiave quali i legami idrogeni del modulo Glu329, Asn330 e Lys353 o i ponti di sale con il RBD virale.

Qui, le differenze sono state trovate al NTD e ad altri residui per il beta e la gamma VOCs. Questi egualmente hanno mostrato la dinamica del picco piuttosto più alto per il RBD. La punta RBD contiene un motivo dell'ricevitore-associazione (RBM), dove il contatto di ACE-2-RBD realmente accade, comprendente i residui 438-506. I residui di RBM si trovano più vicino al dominio del C-terminale (CTD) del RBD, senza fluttuazioni importanti per variante.

(a) Struttura sovrapposta del PESO e delle varianti che evidenziano le mutazioni in RBD. Il tipo selvaggio ricevitore di ACE2 è indicato nel magenta e in RBD nei fumetti verdi. Le mutazioni sono indicate come bastoni. (PESO: verde, P.1: rosso; B.1.1.7: Arancio; B.1.351: blu; B.1.617.2: Ciano) (b) allineamento di sequenza di PESO e del VOCs. I residui mutati sono evidenziati nel rosso nella sequenza

Una volta sovrapposte sul ricevitore ACE-2, le differenze nelle posizioni relative del RBD e ACE-2 sono stati osservati dalla variante. Mentre l'alfa variante evidenzia poca differenza, il beta ed il delta sembrano muoversi più vicino. Comparativamente, la gamma RBD è più lontano a partire dal ACE-2 una volta confrontata a quello dello sforzo selvaggio tipo.

Inoltre, sia orientamenti molto differenti di delta che i beta di VOCs di manifestazione RBD all'interno dei complessi RBD-ACE-2, mentre l'alfa e la gamma RBDs hanno simili orientamenti. Questo tipo di spostamento infine pregiudica le interazioni della proteina-proteina (PPIs) e la dinamica della proteina all'interfaccia.

Effettivamente, il moto dominante del RBD riguardo al ricevitore è stato veduto per essere simile per il selvaggio tipo, beta ed il delta VOCs; tuttavia, le varianti dell'alfa e di gamma formano un cluster separato. Per risolvere il incongruence con gli studi strutturali più iniziali dove l'alfa, la gamma e gli sforzi selvaggio tipi hanno avuti simili orientamenti, i ricercatori hanno studiato le caratteristiche energetiche di ciascuno complesso.

Il RBD selvaggio tipo è stato trovato in due moduli differenti, così rappresentando le sue conformazioni differenti dopo avere legato al ricevitore. Con le varianti di delta e dell'alfa, le conformazioni ACE-2 nei complessi sono rimanere a bassa energia, con un maggior numero delle conformazioni con complessi di gamma ed i beta di variante. Gli scienziati attribuiscono questo al fatto che le mutazioni che definiscono vario VOCs pregiudicano principalmente il RBD, lasciante le grandi parti della punta intatte, così conservando la dinamica ACE-2 più o meno.

Il RBDs di tutti i complessi ha appartenuto ad uno di due complessi. Varianti di gamma e le alfa, specialmente il precedente, sono state trovate per essere molto differenti l'uno dall'altro nella dinamica della proteina mentre hanno formato due cluster ed un cluster ad energia bassa, rispettivamente. Varianti di delta e le beta avevano indicato le strutture molto diverse dal selvaggio tipo sulla sovrapposizione; tuttavia, la loro dinamica era molto simile a vicenda e il selvaggio tipo per sia componenti RBD che ACE-2.

Il COV di gamma ha mostrato la più grande flessibilità per entrambe le componenti del complesso e la variante di delta il più minimo, indicando che è limitato il più strettamente dei cinque.

Le energie di legame sono più alte con il delta e minimo con l'alfa variante. Considerevolmente, sia il delta che le beta varianti sono il più compatto dei sistemi. L'alfa variante egualmente mostra l'accessibilità aumentata del RBD al solvente, indicante che il complesso subisce un cambiamento conformazionale.

I residui all'interfaccia governano l'impegno e la stabilità dei complessi formati. Con la variante di gamma, soltanto Glu484 svolge un ruolo significativo in associazione. Comparativamente, la mutazione di E484K è trovata in entrambi questo e la beta variante, così con conseguente più alta energia di legame. Il residuo corrispondente nella variante selvaggio tipa e alfa interagisce sfavorevole, come indicato dagli alti valori di energia repellente.

Le mutazioni di T478K e di L452R nella variante di delta egualmente aumentano le energie di interazione contrassegnato, come il E484K. Questi cambiamenti provocano le energie di legame più basse a quasi tutti i residui complementari del ricevitore ACE-2 nel complesso, quindi indicanti un impatto sul risparmio di temi obbligatorio del ricevitore.

Una mutazione a K417 nella gamma e nelle beta varianti piombo ad una perdita di formazione di ponte del sale fra il ACE-2 e il RBD di queste varianti come conseguenza della perdita di legame dell'idrogeno. La variante di gamma ha avuta i meno legami idrogeni, con il delta e il selvaggio tipo avendo il più grande numero. La variante di delta ha perso due legami idrogeni ai residui Y505 e T500 di RBD, collegante li con ACE-2 i residui D37 e E355, rispettivamente.

Ciò è dovuto la grande variazione nella conformazione dopo l'associazione RBD-ACE-2 in questo complesso. Quindi, i residui dell'interfaccia, specialmente quei mutati, contribuiscono significativamente a stabilizzare il complesso. Con la variante di delta, gli aumenti di energia di interazione, inducenti il complesso RBD-ACE-2 ad essere compatto ed a limitare strettamente, in gran parte dovuto forte PPIs e dinamica che sono molto simili a quelli del virus selvaggio tipo.

Struttura sovrapposta di PESO e di VOCs che mostrano la variazione relativa nei domini obbligatori del ricevitore. Regione interfacciale di RBD e di ACE2 (a) in P.1, (b) B.1.1.7, (c) B.1.351 e (d) B.1.167.2. Quando la struttura è girata 90° dentro (e) P.1, (f) B.1.1.7, (g) B.1.351 e (h) B.1.167.2. Lo spostamento relativo è stato osservato in B.1.351 e in B.1.167.2. (PESO: RBD in ciano, ACE2 nel rosa; P.1 RBD nel rosso; B.1.1.7 RBD nel verde; B.1.351 RBD in blu; B.1.167.2 RBD in magenta).

Implicazioni

I risultati dello studio corrente indicano che le varianti di delta e dell'alfa mostrano poca variazione nella loro dinamica della proteina, malgrado la presenza di parecchie mutazioni vicino all'interfaccia RBD-ACE-2. I residui d'interazione sembrano l'un l'altro essere più strettamente connessi con varianti di delta e le beta, sebbene questi abbiano subito i profondi cambiamenti nella conformazione dopo avere legato.

Il complesso di delta è un aumento il più strettamente limitato, con la più grande compattezza e e profondo dell'energia di interazione. L'associazione RBD-ACE-2 era fiduciosa nelle interazioni elettrostatiche in larga misura.

Le mutazioni erano il grilletto per i più grandi cambiamenti nelle energie di interazione. Con varianti di gamma e le beta, questo ha provocato sia i cambiamenti favorevoli che avversi, mentre non c' era molto cambiamento con l'alfa variante dal selvaggio tipo. Nel caso della variante di delta, che corrente sta dominando il paesaggio globale, l'energia di interazione drasticamente è stata aumentata dalle mutazioni di T478K e di L452R che sono responsabili della sue forma compatta, associazione stretta e forti interazioni, con la dinamica che è altamente simile al complesso selvaggio tipo.

Quando i RBD e i ACE-2 hanno un'alta affinità per a vicenda, i risultati discussi qui indicano l'aumento della patogenicità virale. Questi risultati, quindi, indicano il ruolo importante di tali studi nella progettazione delle terapie migliori per occuparsi della minaccia posata dalle nuove varianti emergenti del virus.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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