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A diferença na dinâmica das variações SARS-COV-2

Um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão fornece uma descrição detalhada das interacções de variação entre o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) e a pilha de anfitrião o receptor deconversão da enzima 2 (ACE-2), onde os autores discutem como as diferenças nestes acoplamentos afectam os atributos virological da infecção. Tais diferenças são associadas com as variações SARS-CoV-2 do interesse (VOCs) que foram ligadas ao transmissibility e à infectividade aumentados, se não virulência, relativo ao selvagem-tipo tensão de SARS-CoV-2.

Estudo: Introspecções moleculars na dinâmica diferencial das variações SARS-CoV-2 do interesse (VOC). Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock.com

Fundo

A pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) causada por SARS-CoV-2 conduziu às centenas de milhões de infecções no mundo inteiro e quase 5 milhão mortes. SARS-CoV-2 submete-se a mutações freqüentes de seu genoma, tendo por resultado a emergência de variações numerosas. Alguma destes é mais infecciosa do que o selvagem-tipo variação e é chamada VOCs.

Quatro SARS-CoV-2 notáveis VOCs incluem beta, da gama, e do delta as variações alfa. Cada um destas tensões de SARS-CoV-2 é mais transmissível e/ou mais virulento do que o selvagem-tipo e igualmente possui capacidades imunes da evasão. O estudo actual examina as interacções do vírus-receptor a nível molecular.

Os pesquisadores modelaram o complexo formado pelo domínio SARS-CoV-2 receptor-obrigatório (RBD) e o local ACE-2 obrigatório usando a estrutura de cristal. Cada VOC exibe mutações em locais específicos de RBD na proteína do ponto. Usando quatro estruturas RBD-ACE-2 estáveis, os pesquisadores incorporaram substituições em ácidos aminados específicos para causar conformações alternativas do RBD.

Estas estruturas concordam bem com as aquelas obtidas pela microscopia do cryo-elétron, com as mutações que ocorrem perto da relação obrigatória do complexo RBD-ACE-2.

Resultados do estudo

Os pesquisadores modelaram o selvagem-tipo, tensões do alfa, as as beta, da gama, e do delta de SARS-CoV-2 para avaliar o meio da raiz - desvio quadrado (RMSD). Quando o RMSD era similar para o beta e a gama VOCs, sendo marcada mais alto do que isso do selvagem-tipo vírus, o alfa e delta seja mais similar ao selvagem-tipo em seus valores de RMSD.

O meio da raiz - a flutuação quadrada (RMSF) do receptor ACE-2 foi analisada então na estabilidade. Esta molécula, que é um receptor viral e um regulador cardiometabolic forma uma alfa-hélice que interaja no domínio do N-terminal (NTD) com o ponto RBD. Os vários resíduos chaves tais como ligações de hidrogênio do formulário Glu329, Asn330, e Lys353 ou pontes de sal com o RBD viral.

Aqui, as diferenças foram encontradas no NTD e em outros resíduos para o beta e a gama VOCs. Estes igualmente mostraram a dinâmica de um pico um tanto mais alto para o RBD. O ponto RBD contem um motivo receptor-obrigatório (RBM), onde o contacto de ACE-2-RBD ocorra realmente, compreendendo resíduos 438-506. Os resíduos de RBM encontram-se mais perto do domínio do C-terminal (CTD) do RBD, sem flutuações principais pela variação.

(a) Estrutura sobrepor do PESO e das variações que destacam as mutações em RBD. O tipo selvagem receptor de ACE2 é mostrado na magenta e no RBD em desenhos animados verdes. As mutações são mostradas como varas. (PESO: verde, P.1: vermelho; B.1.1.7: Alaranjado; B.1.351: azul; B.1.617.2: ) (b) alinhamento ciano da seqüência do PESO e do VOCs. Os resíduos transformados são destacados no vermelho na seqüência

Quando sobrepor no receptor ACE-2, as diferenças nas posições relativas do RBD e ACE-2 foram observados pela variação. Quando a variação alfa mostrar pouca diferença, o beta e o delta parecem ter-se movido mais perto. Comparativamente, a gama RBD é mais distante longe do ACE-2 quando comparada àquele do selvagem-tipo tensão.

Além disso, orientações muito diferentes as beta e do delta de VOCs da mostra RBD dentro dos complexos RBD-ACE-2, quando o alfa e a gama RBDs tiverem orientações similares. Este tipo de SHIFT afecta finalmente interacções da proteína-proteína (PPIs) e dinâmica da proteína na relação.

Certamente, o movimento dominante do RBD no que diz respeito ao receptor foi considerado para ser similar para o selvagem-tipo, beta, e o delta VOCs; contudo, as variações da gama e do alfa formam um conjunto separado. Para resolver o incongruence com os estudos estruturais mais adiantados onde o alfa, a gama, e o selvagem-tipo tensões tiveram orientações similares, os pesquisadores estudaram as características energéticas de cada um complexo.

O selvagem-tipo RBD foi encontrado em dois formulários diferentes, assim representando suas conformações diferentes após a ligação ao receptor. Com as variações do alfa e do delta, as conformações ACE-2 nos complexos permaneceram baixo-energia, com um número maior de conformações com complexos os beta e da gama da variação. Os cientistas atribuem este ao facto de que as mutações que definem vário VOCs afectam na maior parte o RBD, deixando grandes partes do ponto intactos, assim preservando a dinâmica ACE-2 mais ou menos.

O RBDs de todos os complexos pertenceu a um de dois complexos. As variações alfa e da gama, particularmente o anterior, foram encontradas para ser muito diferentes de se na dinâmica da proteína como formaram dois conjuntos e um conjunto na baixa energia, respectivamente. Variações as beta e do delta tinham mostrado estruturas muito diferentes do selvagem-tipo no superimposition; contudo, sua dinâmica era muito similar um com o otro e o selvagem-tipo para os componentes RBD e ACE-2.

O VOC da gama mostrou a grande flexibilidade para ambos os componentes do complexo, e a variação do delta o mais menos, indicando que é limitado o mais firmemente dos cinco.

As energias obrigatórias são as mais altas com o delta e menos com a variação alfa. Notàvel, o delta e as beta variações são os mais compactos dos sistemas. A variação alfa igualmente mostra a acessibilidade aumentada do RBD ao solvente, indicando que o complexo se submete a uma mudança conformational.

Os resíduos na relação governam o acoplamento e a estabilidade dos complexos formados. Com a variação da gama, somente Glu484 joga um papel significativo na ligação. Comparativamente, a mutação de E484K é encontrada nos ambos isto e a beta variação, assim tendo por resultado uma energia obrigatória mais alta. O resíduo correspondente no selvagem-tipo e na variação do alfa interage desfavoràvel, como mostrado pelos valores altos da energia repulsivo.

As mutações de L452R e de T478K na variação do delta igualmente aumentam energias da interacção marcada, como o E484K. Estas mudanças conduzem a umas mais baixas energias obrigatórias em quase todos os resíduos complementares do receptor ACE-2 no complexo, indicando desse modo um impacto na eficiência obrigatória do receptor.

Uma mutação em K417 na gama e nas beta variações conduzidas a uma perda de formação de ponte de sal entre o ACE-2 e o RBD destas variações em conseqüência da perda de ligação do hidrogênio. A variação da gama teve menos ligações de hidrogênio, junto com o delta e o selvagem-tipo que têm o grande número. A variação do delta perdeu duas ligações de hidrogênio nos resíduos Y505 e T500 de RBD, ligando os com ACE-2 os resíduos D37 e E355, respectivamente.

Isto é devido à grande SHIFT na conformação depois de RBD-ACE-2 que liga neste complexo. Assim, os resíduos da relação, particularmente transformados, contribuem significativamente a estabilizar o complexo. Com a variação do delta, os aumentos da energia da interacção, fazendo com que o complexo RBD-ACE-2 seja compacto e limite firmemente, pela maior parte devido a PPIs forte e a dinâmica que são muito similares àqueles do selvagem-tipo vírus.

Estrutura sobrepor do PESO e do VOCs que mostram a variação relativa nos domínios obrigatórios do receptor. Região Interfacial de RBD e de ACE2 (a) em P.1, (b) em B.1.1.7, (c) em B.1.351 e (d) em B.1.167.2. Quando a estrutura for girada 90° (e) em P.1, (f) B.1.1.7, (g) B.1.351 e (h) B.1.167.2. O deslocamento relativo foi observado em B.1.351 e em B.1.167.2. (PESO: RBD em ciano, ACE2 no rosa; P.1 RBD no vermelho; B.1.1.7 RBD no verde; B.1.351 RBD no azul; B.1.167.2 RBD na magenta).

Implicações

Os resultados do estudo actual mostram que as variações do alfa e do delta mostram pouca variação em sua dinâmica da proteína, apesar da presença de diversas mutações perto da relação RBD-ACE-2. Os resíduos de interacção parecem ser mais estreitamente relacionados entre si com variações as beta e do delta, embora estes se submeteram a mudanças marcadas na conformação após a ligação.

O complexo do delta é o ganho o mais firmemente limitado, com a grande densidade, e marcado na energia da interacção. O emperramento RBD-ACE-2 era dependente em interacções electrostáticas em grande parte.

As mutações eram o disparador para as grandes mudanças em energias da interacção. Com variações as beta e da gama, isto conduziu às mudanças favoráveis e adversas, quando não havia muita mudança com a variação alfa do selvagem-tipo. No caso da variação do delta, que está dominando actualmente a paisagem global, a energia da interacção foi aumentada dràstica pelas mutações de L452R e de T478K que são responsáveis para seus forma compacta, emperramento apertado, e interacções fortes, junto com a dinâmica que é altamente similar ao selvagem-tipo complexo.

Quando os RBD e os ACE-2 têm uma afinidade alta para se, os resultados discutidos aqui indicam o ganho na parogenicidade viral. Estes resultados, indicam conseqüentemente o papel importante de tais estudos em projetar melhores terapias tratar a ameaça levantada por variações novas emergentes do vírus.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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