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La diferencia en la dinámica de las variantes SARS-COV-2

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar ofrece una descripción detallada de las acciones recíprocas diversas entre el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática y la célula huesped el receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE-2), en donde los autores discuten cómo las diferencias en estos combates afectan a los atributos virológicos de la infección. Tales diferencias se asocian a las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación (VOCs) que se han conectado a la transmisibilidad y a la contagiosidad crecientes, si no virulencia, en relación con el salvaje-tipo deformación de SARS-CoV-2.

Estudio: Discernimientos moleculares en la dinámica diferenciada de las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación (VOC). Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock.com

Fondo

El pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) causado por SARS-CoV-2 ha llevado a cientos de millones de infecciones por todo el mundo y casi 5 millones de muertes. SARS-CoV-2 experimenta mutaciones frecuentes de su genoma, dando por resultado la aparición de variantes numerosas. Algunos de éstos son más infecciosos que el salvaje-tipo variante y se llaman VOCs.

Cuatro SARS-CoV-2 notables VOCs incluyen las variantes alfa, beta, gammas, y del delta. Cada uno de estas deformaciones de SARS-CoV-2 es más transmisible y/o más virulenta que el salvaje-tipo y también posee capacidades inmunes de la evasión. El estudio actual examina las acciones recíprocas del virus-receptor en el nivel molecular.

Los investigadores modelaron el complejo formado por el dominio receptor-obligatorio SARS-CoV-2 (RBD) y el punto de enlace ACE-2 usando la estructura cristalina. Cada VOC exhibe mutaciones en los sitios específicos de RBD en la proteína del pico. Usando cuatro estructuras estables RBD-ACE-2, los investigadores incorporaron substituciones en los aminoácidos específicos para dar lugar a las conformaciones alternativas del RBD.

Estas estructuras están de acuerdo bien con ésas obtenidas por microscopia del cryo-electrón, con las mutaciones ocurriendo cerca del interfaz obligatorio del complejo RBD-ACE-2.

Conclusión del estudio

Los investigadores modelaron el salvaje-tipo, las deformaciones de la alfa, beta, gammas, y del delta de SARS-CoV-2 para fijar la desviación de media cuadrada de la raíz (RMSD). Mientras que el RMSD era similar para el VOCs beta y gamma, siendo marcado más alto que el del salvaje-tipo virus, la alfa y delta sea más similar al salvaje-tipo en sus valores de RMSD.

La fluctuación de la media cuadrada de la raíz (RMSF) del receptor ACE-2 entonces era analizada en la estabilidad. Esta molécula, que es un receptor viral y un regulador cardiometabolic forma una alfa-hélice que obre recíprocamente en el dominio de la N-terminal (NTD) con el pico RBD. Los diversos residuos dominantes tales como ligazones de hidrógeno de la forma Glu329, Asn330, y Lys353 o puentes de sal con el RBD viral.

Aquí, las diferencias fueron encontradas en el NTD y otros residuos para el VOCs beta y gamma. Éstos también mostraron la dinámica de un pico algo más alto para el RBD. El pico RBD contiene un adorno receptor-obligatorio (RBM), donde ocurre el contacto de ACE-2-RBD real, comprendiendo residuos 438-506. Los residuos de RBM mienten más cercano al dominio de la C-terminal (CTD) del RBD, sin fluctuaciones importantes por variante.

(a) Estructura sobrepuesta del PESO y de las variantes que destacan las mutaciones en RBD. El tipo salvaje receptor de ACE2 se muestra en magenta y RBD en historietas verdes. Las mutaciones se muestran como bastones. (PESO: verde, P.1: rojo; B.1.1.7: Anaranjado; B.1.351: azul; B.1.617.2: ) (b) alineación color cianita de la serie del PESO y del VOCs. Los residuos transformados se destacan en rojo en la serie

Cuando estaban sobrepuestas en el receptor ACE-2, las diferencias en las posiciones relativas del RBD y ACE-2 fueron observados por variante. Mientras que la variante alfa muestra poca diferencia, el beta y el delta aparecen haberse movido más cerca. Comparativamente, la gamma RBD está más lejos lejos del ACE-2 cuando está comparada al del salvaje-tipo deformación.

Por otra parte, las orientaciones muy diversas beta y del delta de VOCs de la demostración RBD dentro de los complejos RBD-ACE-2, mientras que la alfa y la gamma RBDs tienen orientaciones similares. Este tipo de movimiento afecta final a acciones recíprocas de la proteína-proteína (PPIs) y a dinámica de la proteína en el interfaz.

De hecho, el movimiento dominante del RBD en cuanto al receptor fue considerado para ser similar para el salvaje-tipo, beta, y el delta VOCs; sin embargo, las variantes de la gamma y de la alfa forman un atado separado. Para resolver el incongruence con los estudios estructurales anteriores donde la alfa, la gamma, y el salvaje-tipo deformaciones tenían orientaciones similares, los investigadores estudiaron las características enérgicas de cada uno complejo.

El salvaje-tipo RBD fue encontrado en dos diversas formas, así representando sus diversas conformaciones después de atar al receptor. Con las variantes de la alfa y del delta, las conformaciones ACE-2 en los complejos seguían siendo de poca energía, con un mayor número de conformaciones con los complejos variables beta y gammas. Los científicos atribuyen esto al hecho de que las mutaciones que definen diverso VOCs afectan sobre todo al RBD, dejando las partes grandes del pico intactas, así preservando la dinámica ACE-2 más o menos.

El RBDs de todos los complejos perteneció a uno de dos complejos. Las variantes alfa y gammas, determinado el anterior, fueron encontradas para ser muy diferentes de uno a en dinámica de la proteína como formaron dos atados y un atado en la energía inferior, respectivamente. Las variantes beta y del delta habían mostrado estructuras muy diversas del salvaje-tipo en la superposición; sin embargo, sus dinámicas eran muy similares con uno a y el salvaje-tipo para los componentes RBD y ACE-2.

El VOC de la gamma mostró la adaptabilidad más grande para ambos componentes del complejo, y la variante del delta lo más menos posible, indicando que es limitado lo más apretado posible de los cinco.

Las energías de enlace son las más altas con el delta y lo menos con la variante alfa. Notablemente, el delta y las variantes beta son los más compactos de los sistemas. La variante alfa también muestra la accesibilidad creciente del RBD al disolvente, indicando que el complejo experimenta un cambio conformacional.

Los residuos en el interfaz regulan el combate y la estabilidad de los complejos formados. Con la variante gamma, solamente Glu484 desempeña un papel importante en atar. Comparativamente, la mutación de E484K se encuentra en ambos esto y la variante beta, así dando por resultado una energía de enlace más alta. El residuo correspondiente en el salvaje-tipo y la variante de la alfa obra recíprocamente desfavorable, como se muestra por los altos valores de la energía repulsiva.

Las mutaciones de L452R y de T478K en la variante del delta también aumentan energías de la acción recíproca marcado, como el E484K. Estos cambios dan lugar a energías de enlace más inferiores en casi todos los residuos complementarios del receptor ACE-2 en el complejo, de tal modo indicando un impacto en la eficiencia obligatoria del receptor.

Una mutación en K417 en la gamma y las variantes beta llevadas a una baja de la formación de puente de sal entre el ACE-2 y el RBD de estas variantes como resultado de la baja de la vinculación del hidrógeno. La variante gamma tenía las menos ligazones de hidrógeno, junto con el delta y el salvaje-tipo que tenían el número más grande. La variante del delta perdió dos ligazones de hidrógeno en los residuos Y505 y T500 de RBD, conectándolos ACE-2 a los residuos D37 y E355, respectivamente.

Esto es debido al movimiento grande en la conformación después de RBD-ACE-2 que ata en este complejo. Así, los residuos del interfaz, determinado los transformados, contribuyen importante a estabilizar el complejo. Con la variante del delta, los aumentos de la energía de la acción recíproca, haciendo el complejo RBD-ACE-2 ser compacto y limitar apretado, en gran parte debido a PPIs fuerte y a las dinámicas que son muy similares a los del salvaje-tipo virus.

Estructura sobrepuesta del PESO y de VOCs que muestran la variación relativa en los dominios obligatorios del receptor. Región de cara a cara de RBD y de ACE2 en (a) P.1, (b) B.1.1.7, (c) B.1.351 y (d) B.1.167.2. Cuando la estructura se gira el 90° en (e) P.1, (f) B.1.1.7, (G) B.1.351 y (h) B.1.167.2. El desplazamiento relativo fue observado en B.1.351 y B.1.167.2. (PESO: RBD en color cianita, ACE2 en festonear; P.1 RBD en rojo; B.1.1.7 RBD en verde; B.1.351 RBD en azul; B.1.167.2 RBD en magenta).

Implicaciones

Las conclusión del estudio actual muestran que las variantes de la alfa y del delta muestran poca variación en su dinámica de la proteína, a pesar de la presencia de varias mutaciones cerca del interfaz RBD-ACE-2. Los residuos que obran recíprocamente aparecen estar más estrechamente vinculados el uno al otro con las variantes beta y del delta, aunque éstos experimentaron cambios marcados en la conformación después de atar.

El complejo del delta es el avance lo más apretado posible limitado, con la compacticidad más grande, y marcado de la energía de la acción recíproca. El atascamiento RBD-ACE-2 era confiado en acciones recíprocas electroestáticas en gran parte.

Las mutaciones eran el gatillo para los cambios más grandes de energías de la acción recíproca. Con las variantes beta y gammas, esto dio lugar a cambios favorables y adversos, mientras que no había mucho cambio con la variante alfa del salvaje-tipo. En el caso de la variante del delta, que está dominando actualmente el paisaje global, la energía de la acción recíproca fue aumentada drástico en las mutaciones de L452R y de T478K que son responsables de su forma compacta, atascamiento apretado, y acciones recíprocas fuertes, junto con las dinámicas que son altamente similares al salvaje-tipo complejo.

Cuando los RBD y los ACE-2 tienen una alta afinidad para uno a, las conclusión discutidas aquí indican el avance en patogenicidad viral. Estos resultados, por lo tanto, indican el papel importante de tales estudios en el diseño de mejores terapias para ocuparse de la amenaza planteada por las nuevas variantes emergentes del virus.

advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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