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“SARS-CoV-2 di cattura nell'atto„ - l'infezione virale delle mucose nasali risparmia le cellule nervose

Nella fase iniziale nella pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19), la perdita di odore è stata trovata per essere un sintomo robusto osservato coerente durante la fase acuta di infezione. Questo effetto è stato attribuito a disfunzione olfattiva; tuttavia, il meccanismo di fondo è ancora dentro dubbio.

Un nuovo studio delle cellule discute l'entrata del virus nelle mucose respiratorie ed olfattive della cavità nasale, mostranti come questo può rappresentare la perdita di funzione olfattiva.

Studio: Visualizzando nei pazienti deceduti COVID-19 come SARS-Cov-2 attacca i Mucosae respiratori ed olfattivi ma risparmia il bulbo olfattivo. Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock.com

Sfondo

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è un beta-coronavirus novello che registra la cellula ospite legando al recettore cellulare ospite dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), aiutato dalla proteasi TMPRSS2 della serina del transmembrane. Questi geni sono espressi nelle mucose olfattive umane, che hanno provocato l'ipotesi che le celle sustentacular potrebbero permettere l'entrata virale nell'epitelio olfattivo (OE), mentre i neuroni sensoriali olfattivi (OSNs) sono stati risparmiati.

Interessante, nè i SAR-CoV più iniziali nè la perdita umana stagionale endemica di causa di coronavirus HCoV-NL63 di olfatto, malgrado l'aggancio con il ricevitore ACE2.

Sia gli esami olfattivi umani normali che malati del tessuto del bulbo olfattivo e delle mucose sono stati esaminati raramente a causa della difficoltà nell'ottenere i campioni adatti. Il bulbo olfattivo (OB) non è favorevole alla biopsia a causa della sua posizione all'interno del cervello, mentre i campioni post mortem possono essere prelevati soltanto dopo uno spazio significativo, rendente li ad autolisi incline, nei casi tipici e perfino più lungo negli infortuni mortali potenzialmente contagiosi COVID-19.

Lo studio corrente è basato su un adattamento novello di una tecnica chirurgica della base endoscopica del cranio sviluppata per raccogliere appena possibile OB', OM ed il tessuto mucoso respiratorio dopo la morte al lato del letto. L'intenzione era di rintracciare la patogenesi di disfunzione olfattiva usando il tessuto dai pazienti acuti COVID-19 che sono morto presto nel corso della malattia.

Circa lo studio

Lo studio corrente si riferisce a mentre analizzando i meccanismi olfattivi di disfunzione in COVID-19 (ANOSMIC-19) ed è utilizzato una procedura chirurgica del lato del letto post mortem, che è stata effettuata dall'orecchio, radiatore anteriore e medici (OTORINOLARINGOIATRICI) della gola comunicati presto dopo un paziente COVID-19 è morto. Questi medici hanno raccolto i tessuti necessari facendo uso di strumentazione endoscopica al lato del letto di 68 pazienti che sono morto di COVID-19 o lo hanno avuto ai tempi della morte.

La maggior parte di questi pazienti erano uomini con un eccessivo indice di massa corporea, diabete, o ipertensione. I medici egualmente hanno compreso 15 pazienti di referenza e due convalescents COVID-19 che sono morto parecchi mesi dopo il ripristino.

Gli esemplari sono stati eliminati dagli oggetti all'interno di una mediana di 67 minuti per i pazienti COVID-19 nell'unità di cure intensive; 85 minuti per quelli nel reparto; e 89 minuti per i pazienti di referenza. I campioni sono stati sottoposti all'ibridazione in situ dell'acido ribonucleico della fluorescenza ultrasensibile della unico molecola (RNA) con il immunohistochemistry della fluorescenza (IHC).

Questi esperimenti mostrerebbero ogni molecola di RNA come punto (punctum), che poi sarebbe stato reagito con l'antigene di IHC per individuare la sua origine virale. Il segnale immunoreactive risultante ha potuto riempire l'intera cella, così tenendo conto la sua identificazione.

OSNs maturo esprime la proteina olfattiva dell'indicatore (OMP) con un singolo gene odorante (OR) del ricevitore. Queste celle mostrano i punti a forma di ciliegia caratteristici come conseguenza della presenza di OR5A1, il maggiore O per lo β-ionone, che è una molecola importante dell'odore in molti alimenti e bevande.

OB'riceve il olfactoria di filum, gruppi degli assoni di OSN che lo entrano tramite la lastra grossa cribriform. Gli assoni ed i neuroni portano l'indicatore componente del microtubulo TUBB3, che compare come glomeruli all'interno di OB'.

Complessivamente sette sonde di RNAscope sono state usate, comprendenti il nucleocapsid SARS-CoV-2, la punta, la membrana, il orf1ab, il N-senso, il S-senso e il orf1ab-sense. Le ultime tre sonde rappresentano le molecole del RNA di negativo-senso che rappresentano la replicazione virale e, di conseguenza, l'infezione attiva.

Risultati di studio

Gli scienziati hanno individuato SARS-CoV-2 nelle mucose respiratorie di 44% (N = 30) dei pazienti con COVID-19, quasi tutto di chi è morto entro 16 giorni di una prova inversa positiva di reazione a catena della polimerasi di transcriptase (RT-PCR) per SARS-CoV-2. Tuttavia, i ricercatori non sono riuscito ad individuare il virus nei pazienti restanti, o i comandi o i convalescents.

La cellula bersaglio principale digita dentro le mucose respiratorie era le celle ciliate. In 90% dei campioni infettati, le celle ciliate indicate diffondono il immunoreactivity, quindi indicante la presenza di infezione. In meno di 15% di questi campioni, le celle allineanti (LP) della condotta della ghiandola di propria della lamina è stato infettato, principalmente con le celle ciliate.

I ricercatori potevano egualmente identificare esclusivamente l'infezione con l'alfa variante degli sforzi dell'non Alfa e di SARS-CoV-2.

Nel OE all'interno dello spacco olfattivo, - l'infezione CoV-2 delle celle sustentacular è stata individuata, che formano la cellula bersaglio principale digitano dentro questo epitelio. Per contro, nessuna prova dell'infezione di OSN è stata trovata, puncta di senso o immunoreactivity del nucleocapsid.

Il immunoreactivity sustentacular alterato delle cellule alla sonda KRT8 è stato osservato dopo l'infezione, che è d'accordo con l'inibizione conosciuta di trascrizione ospite come indicata dal RNA messaggero diminuito, il mRNA, livelli come pure egualmente abbassa la traduzione della proteina ospite.

Un'istantanea interessante mostra come SARS-CoV-2 dirotta queste celle. A questo scopo, una cella sustentacular infettata è ben definita dalla sua mancanza di puncta immunoreactive GPX3, ma invece è riempita di immunoreactivity del nucleocapsid dalla base alla punta, con i puncta perinucleari di orf1ab-sense.

Implicazioni

Lo studio corrente mostra i cambiamenti nelle mucose respiratorie ed olfattive dopo l'infezione SARS-CoV-2. Le sonde del RNA e le tecniche del immunohistochemistry usate scienziati per identificare la presenza attivamente di replica del virus. Ciò è particolarmente importante nel caso delle celle sustentacular, che sono fagocitiche e possono mostrare così la presenza di immunoreactivity del nucleocapsid senza infezione reale.

“Il RM è un sito importante dell'infezione per SARS-CoV-2 e rappresenta una vasta area delle celle suscettibili dell'entrata e della replica del virus.„

I risultati indicano che SARS-CoV-2 attacca le celle sustentacular in OM come pure le celle ciliate nelle mucose respiratorie, per ripiegare nelle mucose nasali. In alcuni casi, il materiale genetico virale è stato osservato nella copertura meningea di OB'senza penetrare il parenchima di OB'.

OSNs non è stato infettato e i 26 O i geni non hanno evidenziato le differenze significative dagli indicatori delle cellule di OSN. Ciò indica che l'espressione genica non è stata influenzata nel OE agli alti o caricamenti virali bassi.

Il fatto che sia i neuroni che OSNs di OB'non sono stati infettati suggerisce che il virus non sia neurotropic, malgrado i rapporti più iniziali al contrario.

A seguito dell'infezione, le celle sustentacular possono non potere nutrire e supportare il OSNs strutturalmente o a causa della loro funzione alterata. Queste celle si comportano come il glia nel cervello e continuano a sorgere durante vita dalle cellule staminali all'interno del OE. Molte funzioni sono state attribuite a queste celle, compreso assorbimento, nutrizione, la fagocitosi, strutturale e secretiva.

I risultati di questo studio sembrano indicare che la funzione supportante delle celle sustentacular sia influenzata tramite l'infezione SARS-CoV-2, particolarmente poiché esprimono sia ACE2 che TMPRSS2.

“Il reticolo di espressione del ricevitore può predire quali celle possono essere infettate ma non significa che tutte le celle che esprimono questo ricevitore o persino le celle con il livello elevato di espressione sono gli obiettivi principali. Un modulo secretivo di ACE2 può spiegare alcune di queste discrepanze.„

Alternativamente, l'espressione di neuropilin-1 in celle epiteliali olfattive può essere necessaria per l'entrata e l'istituzione dell'infezione da SARS-CoV-2.

Un altro che trova è che il RNA messaggero (mRNA) dalle celle sustentacular infettate è diminuito, malgrado l'assenza di tutto il cambiamento nei geni dell'indicatore di OSN, dovuto la disintegrazione rapida suscitata dalla proteina non strutturale virale 1 (NSP1).

La presenza di puncta virali sui leptomeninges intorno ad OB'può essere dovuto la presenza di RNA dentro i virions fuori della cella, piuttosto che il RNA recentemente sintetizzato dai virions di replica intracellulari all'interno delle celle infettate. Ciò è probabilmente dovuto l'assenza di puncta di senso che denotano la replica dei virus.

Gli autori speculano che questi virions possono raggiungere questo sito via il liquido cerebrospinale (CSF) o tramite nervo olfattivo piuttosto che attraverso gli assoni di OSN. Ancora un altra possibilità è che hanno attraversato through sangue nella fase viremic, emergente dai vasi sanguigni meningei al CSF.

Naturalmente, è egualmente possibile che questi puncta siano causati dalla presenza di RNA genomica o spezzettato nel sangue. Sebbene questi non entrino nelle celle o non causino l'infiammazione, questo materiale genetico virale spezzettato può causare i problemi neurologici in alcuni pazienti, forse dalle reazioni autoimmuni agli antigeni neurali.

Questa presenza virale del RNA può contribuire a disfunzione olfattiva dalla propagazione di perturbazione del segnale via il tratto olfattivo da OB'alla corteccia cerebrale.„

Per concludere, è possibile che i sintomi olfattivi in COVID-19 siano dovuto una combinazione di fattori. La causa fondamentale può essere l'errore di supporto dalle celle sustentacular per il OSNs, inizianti una cascata degli eventi che cessano nella percezione alterata dell'odore. Gli eventi di Paracrine dovuto i chemokines rilasciati in risposta all'infezione virale possono contribuire danneggiando il OSNs.

Tuttavia, poiché entrambe queste componenti del OE sono rigenerate dalle cellule staminali, l'odorato finalmente recupera mentre il livello sustentacular delle cellule è riparato. D'importanza, le celle sustentacular sono superficiali e quindi esposte all'infezione tramite loro ricevitori ACE2, fuori portata della risposta immunitaria mucosa.

Quindi, queste celle possono necessariamente dovere essere infettato per un breve periodo, durante l'infezione dell'innovazione o di reinfezione, indicante che “l'infezione naturale priore o la vaccinazione non può essere completamente protettiva contro disfunzione olfattiva sopra l'esposizione successiva a SARS-CoV-2.„ La loro fisiologia merita la più ricerca, poichè può rendere i dividendi nello sviluppo delle misure terapeutiche per le perturbazioni olfattive questa ed in altre simili infezioni.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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