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“SARS-CoV-2 de travamento no acto” - a infecção viral da mucosa nasal poupa pilhas de nervo

Cedo sobre na pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), a perda de cheiro foi encontrada para ser um sintoma robusto observado consistentemente durante a fase aguda de infecção. Este efeito foi atribuído à deficiência orgânica olfactivo; contudo, o mecanismo subjacente é ainda dentro dúvida.

Um estudo novo da pilha discute a entrada do vírus na mucosa respiratória e olfactivo da cavidade nasal, mostrando como este pode esclarecer a perda de função olfactivo.

Estudo: Visualizar nos pacientes COVID-19 falecidos como SARS-Cov-2 ataca as mucosas respiratórias e olfactivos mas poupa o bulbo olfactivo. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock.com

Fundo

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) é um beta-coronavirus novo que incorpore a pilha de anfitrião ligando ao receptor deconversão da pilha de anfitrião da enzima 2 (ACE2), ajudado pelo protease TMPRSS2 do serine da transmembrana. Estes genes são expressados na mucosa olfactivo humana, que causou a hipótese que as pilhas sustentacular poderiam permitir a entrada viral no epitélio olfactivo (OE), quando os neurônios sensoriais olfactivos (OSNs) foram poupados.

Interessante, nem os SARS-CoV mais adiantados nem a perda humana sazonal endémico da causa do coronavirus HCoV-NL63 de olfacção, apesar do contrato com o receptor ACE2.

A mucosa olfactivo humana normal e doente e os exames olfactivos do tecido do bulbo foram examinados raramente devido à dificuldade em obter amostras apropriadas. O bulbo olfactivo (OB) não é favorável à biópsia devido a sua posição dentro do cérebro, quando as amostras post-mortem puderem somente ser tomadas após uma diferença significativa, rendendo os autólise inclinada, em casos típicos, e mesmo mais longo nas fatalidades COVID-19 potencial infecciosas.

O estudo actual é baseado em uma adaptação nova de uma técnica cirúrgica da base endoscópica do crânio desenvolvida para colher o mais cedo possível OB, OM, e o tecido mucosa respiratório após a morte na cabeceira. A intenção era seguir a patogénese da deficiência orgânica olfactivo usando o tecido dos pacientes COVID-19 agudos que morreram cedo no curso da doença.

Sobre o estudo

O estudo actual é referido como a análise de mecanismos olfactivos da deficiência orgânica em COVID-19 (ANOSMIC-19) e utilizou um procedimento cirúrgico da cabeceira post-mortem, que seja realizado pela orelha, nariz, e os médicos (OTORRINOLARINGOLÓGICOS) da garganta notificados logo após um paciente COVID-19 morresse. Estes doutores colheram os tecidos necessários usando o equipamento endoscópico na cabeceira de 68 pacientes que morreram de COVID-19 ou o tiveram na altura da morte.

A maioria destes pacientes eram homens com um índice de massa corporal, um diabetes, ou uma hipertensão excessiva. Os doutores igualmente incluíram 15 pacientes do controle e dois convalescents COVID-19 que morreram diversos meses após a recuperação.

Os espécimes foram removidos dos assuntos dentro de um número médio de 67 minutos para os pacientes COVID-19 na unidade de cuidados intensivos; 85 minutos para aqueles na divisão; e 89 minutos para pacientes do controle. As amostras foram sujeitadas à hibridação in situ do ácido ribonucléico da fluorescência ultrasensitive da único-molécula (RNA) com immunohistochemistry da fluorescência (IHC).

Estas experiências mostrariam cada molécula do RNA como um ponto (punctum), que fosse reagido então com o antígeno de IHC para detectar sua origem viral. O sinal immunoreactive resultante podia encher a pilha inteira, assim permitindo sua identificação.

OSNs maduro expressa a proteína olfactivo do marcador (OMP) com um único gene do receptor (OR) do odorante. Estas pilhas mostram pontos cereja-dados forma característicos em conseqüência da presença de OR5A1, major OU para o β-ionone, que é uma molécula importante do cheiro em muitos alimentos e bebidas.

O OB recebe o olfactoria dos filamentos, pacotes de axónio de OSN que entram n através da placa cribriform. Os axónio e os neurônios levam o marcador componente do microtubule TUBB3, que aparece como glomérulo dentro do OB.

Um total de sete pontas de prova de RNAscope foi usado, compreendendo o nucleocapsid SARS-CoV-2, o ponto, a membrana, o orf1ab, o N-sentido, o S-sentido, e o orf1ab-sense. As últimas três pontas de prova representam as moléculas do RNA do negativo-sentido que representam a réplica viral e, em conseqüência, a infecção activa.

Resultados do estudo

Os cientistas detectaram SARS-CoV-2 na mucosa respiratória de 44% (n = 30) dos pacientes com COVID-19, quase tudo de quem morreu no prazo de 16 dias de um teste reverso positivo da reacção em cadeia da polimerase do transcriptase (RT-PCR) para SARS-CoV-2. Contudo, os pesquisadores não detectaram o vírus nos pacientes restantes, ou os controles ou os convalescents.

A pilha de alvo principal dactilografa dentro a mucosa respiratória era as pilhas ciliated. Em 90% das amostras contaminadas, as pilhas ciliated mostradas difundem o immunoreactivity, indicando desse modo a presença de infecção. Em menos de 15% destas amostras, as pilhas de alinhamento (LP) do canal da glândula do propria do lamina foram contaminadas, na maior parte junto com as pilhas ciliated.

Os pesquisadores podiam igualmente identificar separada a infecção com a variação alfa de tensões de SARS-CoV-2 e de não-Alfa.

No OE dentro da fenda olfactivo, - a infecção CoV-2 das pilhas sustentacular foi detectada, que formam a pilha de alvo principal dactilografam dentro este epitélio. Inversamente, nenhuma evidência da infecção de OSN foi encontrada, puncta do sentido ou immunoreactivity do nucleocapsid.

O immunoreactivity sustentacular danificado da pilha à ponta de prova KRT8 foi observado depois da infecção, que concorda com a inibição conhecida de transcrição do anfitrião como mostrado pelo RNA de mensageiro reduzido, mRNA, níveis, assim como igualmente abaixa a tradução da proteína do anfitrião.

Um instantâneo interessante mostra como SARS-CoV-2 sequestra estas pilhas. Com tal fim, uma pilha sustentacular contaminada é bem definida por sua falta dos puncta GPX3 immunoreactive, mas é enchida pelo contrário com o immunoreactivity do nucleocapsid da base ao vértice, junto com puncta perinuclear de orf1ab-sense.

Implicações

O estudo actual mostra as mudanças na mucosa respiratória e olfactivo depois da infecção SARS-CoV-2. As pontas de prova do RNA e as técnicas usadas cientistas do immunohistochemistry para identificar a presença activamente de replicating o vírus. Isto é especialmente importante no caso das pilhas sustentacular, que são phagocytic e podem assim mostrar a presença de immunoreactivity do nucleocapsid sem infecção real.

“O RM é um local principal da infecção para SARS-CoV-2 e representa uma área vasta das pilhas suscetíveis à entrada e à réplica do vírus.”

Os resultados mostram que SARS-CoV-2 ataca as pilhas sustentacular no OM, assim como as pilhas ciliated na mucosa respiratória, para replicate na mucosa nasal. Em alguns casos, o material genético viral foi observado na coberta meningeal do OB sem penetrar o parênquima de OB.

OSNs não foi contaminado, e os 26 OU os genes não mostraram diferenças significativas dos marcadores da pilha de OSN. Isto indica que a expressão genética não estêve afectada no OE em cargas virais altas ou baixas.

O facto de que os neurônios e OSNs de OB não estiveram contaminados sugere que o vírus não seja neurotropic, apesar de uns relatórios mais adiantados pelo contrário.

Depois da infecção, as pilhas sustentacular podem ser incapazes de nutrir e apoiar o OSNs estrutural ou devido a sua função danificada. Estas pilhas comportam-se como o glia no cérebro e continuam-se a elevarar ao longo da vida das células estaminais dentro do OE. Muitas funções foram atribuídas a estas pilhas, incluindo a absorção, nutrição, fagocitose, estrutural, e secretory.

Os resultados deste estudo parecem mostrar especialmente que a função de apoio de pilhas sustentacular está afectada pela infecção SARS-CoV-2, desde que expressam ACE2 e TMPRSS2.

“O teste padrão da expressão do receptor pode prever que pilhas podem ser contaminadas mas não significam que todas as pilhas que expressam este receptor ou mesmo as pilhas com o nível o mais alto da expressão são os alvos principais. Um formulário secretory de ACE2 pode explicar algumas destas discrepâncias.”

Alternativamente, a expressão de neuropilin-1 em pilhas epiteliais olfactivos pode ser necessária para a entrada e o estabelecimento da infecção por SARS-CoV-2.

Outro que encontra é que o RNA de mensageiro (mRNA) das pilhas sustentacular contaminadas está reduzido, apesar da ausência de toda a mudança em genes do marcador de OSN, devido à deterioração rápida induzida pela proteína não-estrutural viral 1 (NSP1).

A presença de puncta virais nos leptomeninges em torno do OB pode ser devido à presença de RNA dentro dos virions fora da pilha, um pouco do que o RNA recentemente sintetizado dos virions replicating intracelulares dentro das pilhas contaminadas. Isto é provavelmente devido à ausência de puncta do sentido que denotam replicating vírus.

Os autores especulam que estes virions podem ter alcançado este local através do líquido cerebrospinal (CSF) ou através do nervo olfactivo um pouco do que através dos axónio de OSN. Contudo uma outra possibilidade é que viajaram com o sangue na fase viremic, emergindo dos vasos sanguíneos meningeal ao CSF.

Naturalmente, é igualmente possível que estes puncta estão causados pela presença de RNA genomic ou fragmentado no sangue. Embora estes não incorporam pilhas nem não causam a inflamação, este material genético viral fragmentado pode causar problemas neurológicos em alguns pacientes, talvez por reacções auto-imunes aos antígenos neurais.

Esta presença viral do RNA pode contribuir à deficiência orgânica olfactivo pela propagação inquietante do sinal através do intervalo olfactivo do OB ao córtice cerebral.”

Finalmente, é possível que os sintomas olfactivos em COVID-19 são devido a uma combinação de factores. A causa subjacente pode ser a falha do apoio das pilhas sustentacular para o OSNs, iniciando uma cascata dos eventos que terminam na percepção alterada do cheiro. Os eventos de Paracrine devido aos chemokines liberados em resposta à infecção viral podem contribuir danificando o OSNs.

Contudo, desde que ambos estes componentes do OE são regenerados das células estaminais, o sentido de cheiro recupera eventualmente enquanto a camada sustentacular da pilha é restaurada. Importante, as pilhas sustentacular são superficiais e daqui expor à infecção através de seus receptors ACE2, além do alcance da resposta imune mucosa.

Assim, estas pilhas podem necessariamente ter que ser contaminado por um breve período, durante a infecção do reinfection ou da descoberta, indicando que “a infecção ou a vacinação natural prévia não podem ser inteiramente protectora contra a deficiência orgânica olfactivo em cima da exposição subseqüente a SARS-CoV-2.” Sua fisiologia merece mais pesquisa, porque pode render dividendos na revelação de medidas terapêuticas para distúrbios olfactivos nesta e em outras infecções similares.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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