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De “SARS-CoV-2 cogida en el acto” - la infección viral de la mucosa nasal pasa sin las células nerviosas

A principios de en el pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), la baja del olor fue encontrada para ser un síntoma robusto observado constantemente durante la fase aguda de la infección. Este efecto fue atribuido a la disfunción olfativa; sin embargo, el mecanismo subyacente sigue siendo hacia adentro duda.

Un nuevo estudio de la célula discute el asiento del virus en la mucosa respiratoria y olfativa de la cavidad nasal, mostrando cómo éste puede explicar la baja de la función olfativa.

Estudio: La visualización en los pacientes difuntos COVID-19 cómo SARS-Cov-2 ataca las mucosas respiratorias y olfativas pero pasa sin el bulbo olfativo. Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock.com

Fondo

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática es un beta-coronavirus nuevo que incorpora la célula huesped atando al receptor de la célula huesped de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), ayudado por la proteasa TMPRSS2 de la serina de la transmembrana. Estos genes se expresan en la mucosa olfativa humana, que dio lugar a la hipótesis que las células sustentaculares podrían permiso el asiento viral en el epitelio olfativo (OE), mientras que las neuronas sensoriales olfativas (OSNs) fueron pasadas sin.

Interesante, ni los SARS-CoV anteriores ni la baja humana estacional endémica de la causa del coronavirus HCoV-NL63 del olfato, a pesar de empeñar con el receptor ACE2.

La mucosa olfativa humana normal y enferma y los exámenes olfativos del tejido del bulbo se han examinado raramente debido a la dificultad en la obtención de muestras convenientes. El bulbo olfativo (OB) no es favorable a la biopsia debido a su posición dentro del cerebro, mientras que las muestras post mortem se pueden recoger solamente después de un entrehierro importante, rindiéndolos autólisis propenso, en casos típicos, e incluso más largo en las fatalidades potencialmente infecciosas COVID-19.

El estudio actual se basa en una adaptación nueva de una técnica quirúrgica de la base endoscópica del cráneo desarrollada para cosechar OB, OM, y el tejido de la mucosa respiratorio cuanto antes después de muerte en la cabecera. La intención era trazar la patogenesia de la disfunción olfativa usando tejido de los pacientes agudos COVID-19 que murieron temprano en el curso de enfermedad.

Sobre el estudio

Se refiere mientras que analizando mecanismos olfativos de la disfunción en COVID-19 (ANOSMIC-19) y se utiliza el estudio actual un procedimiento quirúrgico de la cabecera post mortem, que fue realizado por el oído, nariz, y los médicos (ENT) murió del paso notificados pronto después de un paciente COVID-19. Estos doctores cosecharon los tejidos necesarios usando el equipo endoscópico en la cabecera de 68 pacientes que murieron de COVID-19 o lo tenían a la hora de muerte.

La mayor parte de estos pacientes eran hombres con un índice de masa corporal, una diabetes, o una hipertensión excesiva. Los doctores también incluyeron 15 pacientes del mando y dos convalescents COVID-19 que murieron varios meses después de la recuperación.

Los especímenes fueron quitados de los temas dentro de un punto medio de 67 minutos para los pacientes COVID-19 en la Unidad de Cuidados Intensivos; 85 minutos para ésos en la sala; y 89 minutos para los pacientes del mando. Las muestras fueron sujetadas al hibridación in situ del ácido ribonucleico de la fluorescencia ultrasensible de la único-molécula (ARN) con immunohistochemistry de la fluorescencia (IHC).

Estos experimentos mostrarían cada molécula del ARN como punto (punctum), que entonces sería reaccionado con el antígeno de IHC para descubrir su origen viral. La señal immunoreactive resultante podía llenar la célula entera, así teniendo en cuenta su identificación.

OSNs maduro expresa la proteína olfativa del marcador (OMP) con un único gen odorante (OR) del receptor. Estas células muestran los puntos cereza-dados forma característicos como resultado de la presencia de OR5A1, el comandante O para el β-ionona, que es una molécula importante del olor en muchas comidas y bebidas.

El OB recibe el olfactoria de los hilos, manojos de axones de OSN que lo entran en a través de la placa agujereada. Los axones y las neuronas llevan el marcador componente del microtubule TUBB3, que aparece como glomérulos dentro del OB.

Un total de siete antenas de RNAscope fueron utilizadas, comprendiendo el nucleocapsid SARS-CoV-2, el pico, la membrana, el orf1ab, el N-sentido, el S-sentido, y el orf1ab-sense. Las tres antenas pasadas representan las moléculas del ARN del negativo-sentido que representan la réplica viral y, como consecuencia, la infección activa.

Conclusión del estudio

Los científicos descubrieron SARS-CoV-2 en la mucosa respiratoria del 44% (n = 30) de los pacientes con COVID-19, casi todos los cuales murieron en el plazo de 16 días de una prueba reversa positiva de la reacción en cadena de polimerasa del transcriptase (RT-PCR) para SARS-CoV-2. Sin embargo, los investigadores no pudieron descubrir el virus en los pacientes restantes, o los mandos o los convalescents.

La célula de objetivo mayor pulsa hacia adentro la mucosa respiratoria era las células ciliated. En el 90% de las muestras infectadas, las células ciliated mostradas difunden el immunoreactivity, de tal modo indicando la presencia de infección. En menos el de 15% de estas muestras, las células que forraban (LP) de la tubería de la casquillo del prensaestopas del propria de la lámina fue infectado, sobre todo junto con las células ciliated.

Los investigadores podían también determinar por separado la infección con la variante alfa de las deformaciones de SARS-CoV-2 y de la no-Alfa.

En el OE dentro de la hendidura olfativa, - la infección CoV-2 de las células sustentaculares fue descubierta, que forman la célula de objetivo mayor pulsan hacia adentro este epitelio. Inversamente, no se encontró ningunas pruebas de la infección de OSN, los puncta del sentido o immunoreactivity del nucleocapsid.

El immunoreactivity sustentacular empeorado de la célula a la antena KRT8 fue observado después de la infección, que está de acuerdo con la inhibición sabida de la transcripción del ordenador principal como se muestra al lado del ARN de mensajero reducido, mRNA, niveles, así como también baja la traslación de la proteína del ordenador principal.

Una foto interesante muestra cómo SARS-CoV-2 secuestra estas células. Con este fin, una célula sustentacular infectada está bien definida por su falta de los puncta immunoreactive GPX3, pero en lugar de otro se llena de immunoreactivity del nucleocapsid de la base al ápice, junto con puncta perinucleares de orf1ab-sense.

Implicaciones

El estudio actual muestra los cambios en la mucosa respiratoria y olfativa después de la infección SARS-CoV-2. Las antenas del ARN y las técnicas usadas científicos del immunohistochemistry para determinar la presencia activamente de replegar el virus. Esto es especialmente importante en el caso de las células sustentaculares, que son fagocitarias y pueden mostrar así la presencia de immunoreactivity del nucleocapsid sin la infección real.

“El RM es un sitio importante de la infección para SARS-CoV-2 y representa un área extensa de las células susceptibles al asiento y a la réplica del virus.”

Las conclusión muestran que SARS-CoV-2 ataca las células sustentaculares en OM, así como las células ciliated en la mucosa respiratoria, para replegar en la mucosa nasal. En algunos casos, el material genético viral fue observado en la cubierta meníngea del OB sin penetrar la parenquimia de OB.

OSNs no fue infectado, y los 26 O los genes no mostraron diferencias importantes de los marcadores de la célula de OSN. Esto indica que la expresión génica no fue afectada en el OE en las cargas virales altas o inferiores.

El hecho de que las neuronas y OSNs de OB no fueran infectados sugiere que el virus no sea neurotrópico, a pesar de partes anteriores por el contrario.

Después de la infección, las células sustentaculares pueden no poder alimentar y soportar el OSNs estructural o debido a su función empeorada. Estas células se comportan como glia en el cerebro y continúan presentarse en vida de las células madres dentro del OE. Muchas funciones se han atribuido a estas células, incluyendo la amortiguación, nutrición, fagocitosis, estructural, y secretor.

Las conclusión de este estudio parecen mostrar que la función que soporta de células sustentaculares es afectada por la infección SARS-CoV-2, especialmente puesto que expresan ACE2 y TMPRSS2.

“La configuración de la expresión del receptor puede predecir qué células se pueden infectar pero no significan que todas las células que expresan este receptor o aún las células con el nivel más alto de la expresión son los objetivos mayores. Una forma secretor de ACE2 puede explicar algunas de estas discrepancias.”

Alternativamente, la expresión de neuropilin-1 en células epiteliales olfativas puede ser necesaria para el asiento y los efectivoses de la infección por SARS-CoV-2.

Otro que encuentra es que el ARN de mensajero (mRNA) de las células sustentaculares infectadas está reducido, a pesar de la ausencia de cualquier cambio en genes del marcador de OSN, debido a la extinción rápida sacada por la proteína no-estructural viral 1 (NSP1).

La presencia de puncta virales en los leptomeninges alrededor del OB puede ser debido a la presencia de ARN dentro de virions fuera de la célula, bastante que el ARN nuevamente sintetizado de virions de repliegue intracelulares dentro de las células infectadas. Esto es probablemente debido a la ausencia de puncta del sentido que denoten el repliegue de virus.

Los autores especulan que estos virions pudieron haber alcanzado este sitio vía el líquido cerebroespinal (CFS) o vía el nervio olfativo bastante que a través de los axones de OSN. Otra posibilidad es que viajaron con sangre en la fase viremic, emergiendo de los vasos sanguíneos meníngeos a la CFS.

Por supuesto, es también posible que estos puncta son causados por la presencia de ARN genomic o hecho fragmentos en la sangre. Aunque éstos no incorporan las células ni causan la inflamación, este material genético viral hecho fragmentos puede causar problemas neurológicos en algunos pacientes, quizás por reacciones autoinmunes a los antígenos de los nervios.

Esta presencia viral del ARN puede contribuir a la disfunción olfativa por la propagación de perturbación de la señal vía el trecho olfativo del OB a la corteza cerebral.”

Finalmente, es posible que los síntomas olfativos en COVID-19 son debido a una combinación de factores. La causa subyacente puede ser la falla del apoyo de las células sustentaculares para el OSNs, iniciando una cascada de las acciones que terminan en la opinión alterada del olor. Las acciones de Paracrine debido a los chemokines liberados en respuesta a la infección viral pueden contribuir dañando el OSNs.

Sin embargo, puesto que ambos estos componentes del OE se regeneran de las células madres, el sentido del olfato se recupera eventual mientras que se restablece la capa sustentacular de la célula. Importantemente, las células sustentaculares son superficiales y por lo tanto expuestas a la infección vía sus receptores ACE2, fuera del alcance de la inmunorespuesta de la mucosa.

Así, estas células pueden tener que necesariamente ser infectado por un período abreviado, durante la infección de la reinfección o de la ruptura, indicando que la “infección o la vacunación natural anterior puede no ser completo protectora contra la disfunción olfativa sobre la exposición subsiguiente a SARS-CoV-2.” Su fisiología merece más investigación, pues puede rendir dividendos en el revelado de las dimensiones terapéuticas para las perturbaciones olfativas en esto y otras infecciones similares.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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