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Lo studio rivela il ruolo della proteina di SPOP in un modulo ereditato di ALS

Gli effetti offensivi delle proteine tossiche create in un modulo ereditato della sclerosi laterale amiotrofica (ALS) sono mediati da una proteina chiamata SPOP, secondo uno studio pubblicato negli atti dell'accademia nazionale delle scienze (PNAS).

La diminuzione dell'abbondanza di SPOP o inibire la sua attività con una piccola molecola ha potuto proteggere i neuroni dalla tossicità della proteina, secondo Robert Kalb, MD, Direttore del centro di ALS di Les Turner, il professore di Paul e di Joan Rubschlager ed autore co-senior dello studio.

“Parecchi agenti farmacologici sono conosciuti per mirare allo SPOP e siamo eccitati circa la possibilità della traduzione delle queste osservazioni nei mouse e potenzialmente esseri umani,„ ha detto Kalb, che è egualmente capo della malattia neuromuscolare nel dipartimento di Ruth e di KEN Davee della neurologia.

Il ALS è una malattia neurologica progressiva che attacca i motoneuroni nel cervello. Non c'è maturazione e la speranza di vita è ad in genere tre - cinque anni dall'inizio dei sintomi.

Elegans del C. costruiti per esprimere una proteina verde fluorescente una volta sollecitato dalla presenza del prodotto del gene del mutante C9ORF72.

La maggior parte dei casi sono sporadici, ma alcuni casi sono causati dalle mutazioni ereditate identificabili. Più la causa ereditata terreno comunale è una mutazione in un gene chiamato C9ORF72 e questa può piombo alla produzione delle proteine altamente tossiche.

Nello studio corrente, in collaborazione con Todd Lamitina, il PhD, professore associato di biologia cellulare all'università di Pittsburgh, ricercatori ha studiato la tossicità del dipeptide ha ripetuto le proteine (DPR) PRx e GRx, entrambi creati dalla mutazione in C9ORF72.

Studio del Caenorhabditis geneticamente modificato. i elegans (vermi minuscoli che risiedono normalmente in terreno) ed i motoneuroni vertebrati - con e senza la mutazione - gli scienziati hanno scoperto che la tossicità di DPR dipende dal convertitore SPOP della ligasi di ubiquitin. Diminuendo l'abbondanza di danno drammaticamente diminuito del motoneurone di SPOP, secondo gli autori ed ulteriormente studi ha rivelato una via “druggable„ che potrebbe rappresentare una strategia terapeutica.

Lo SPOP sembra lavorare gestendo l'architettura tridimensionale di DNA nel nucleo delle cellule nervose. Se mirare a questa via in pazienti con le mutazioni C9ORF72 è utile, può indicare un più vasto ruolo dello SPOP nel ALS.„

Robert Kalb, MD, Direttore del centro di ALS di Les Turner, il professore di Paul e di Joan Rubschlager ed autore co-senior

Inoltre, i lavori futuri dovrebbero studiare il ruolo dello SPOP in altri moduli di ALS, Kalb ha detto.

“Catturerà lo studio più approfondito per determinare se il ALS sporadico più prevalente - cioè, ALS non causato dalle mutazioni in C9ORF72 - si inginocchierà alla terapia mirata a SPOP.„

Source:
Journal reference:

Snoznik, C., et al. (2021) The nuclear ubiquitin ligase adaptor SPOP is a conserved regulator of C9orf72 dipeptide toxicity. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2104664118.