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O estudo revela o papel da proteína do SPOP em um formulário herdado do ALS

Os efeitos prejudiciais das proteínas tóxicas criadas em um formulário herdado da esclerose de lateral amyotrophic (ALS) são negociados por uma proteína chamada SPOP, de acordo com um estudo publicado nas continuações da academia nacional das ciências (PNAS).

Reduzir a abundância de SPOP ou inibir sua actividade com uma molécula pequena podiam proteger os neurônios contra a toxicidade da proteína, de acordo com Robert Kalb, DM, director do centro do ALS de Les Turner, professor de Joana e de Paul Rubschlager e autor co-superior do estudo.

“Diversos agentes farmacológicos são sabidos para visar o SPOP e nós somos entusiasmado sobre a possibilidade de traduzir estas observações em ratos e potencial seres humanos,” disse Kalb, que é igualmente chefe da doença neuromuscular no departamento de Ken e de Ruth Davee da neurologia.

O ALS é uma doença neurológica progressiva que ataque os neurônios de motor no cérebro. Não há nenhuma cura e a esperança de vida está a tipicamente três a cinco anos do início dos sintomas.

Elegans do C. projetados para expressar uma proteína verde fluorescente quando forçado pela presença do produto do gene do mutante C9ORF72.

A maioria de casos são esporádicos, mas alguns casos são causados por mutações herdadas identificáveis. Mais a causa herdada terra comum é uma mutação em um gene chamado C9ORF72 e esta pode conduzir à produção de proteínas altamente tóxicas.

No estudo actual, em colaboração com Todd Lamitina, o PhD, professor adjunto da biologia celular na universidade de Pittsburgh, investigador estudou a toxicidade do dipeptide repetiu as proteínas (DPR) PRx e GRx, ambos criados pela mutação em C9ORF72.

Estudando Caenorhabditis genetically alterado. os elegans (sem-fins minúsculos que residem normalmente no solo) e os neurônios de motor vertebrados - com e sem a mutação - os cientistas descobriram que a toxicidade de DPR depende do adaptador SPOP da ligase do ubiquitin. Reduzindo a abundância de dano dramàtica reduzido do neurônio de motor do SPOP, de acordo com os autores, e estude mais revelou um caminho “druggable” que poderia representar uma estratégia terapêutica.

O SPOP parece trabalhar controlando a arquitetura tridimensional do ADN no núcleo de pilhas de nervo. Se visar este caminho nos pacientes com mutações C9ORF72 é benéfica, pode apontar a um papel mais largo do SPOP no ALS.”

Robert Kalb, DM, director do centro do ALS de Les Turner, professor de Joana e de Paul Rubschlager e autor co-superior

Além, o trabalho futuro deve investigar o papel do SPOP em outros formulários do ALS, Kalb disse.

“Tomará um estudo mais detalhado para determinar se o ALS esporádico mais predominante - isto é, o ALS não causado por mutações em C9ORF72 - se ajoelhará à terapia visada SPOP.”

Source:
Journal reference:

Snoznik, C., et al. (2021) The nuclear ubiquitin ligase adaptor SPOP is a conserved regulator of C9orf72 dipeptide toxicity. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2104664118.