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El estudio revela el papel de la proteína del SPOP en una forma heredada del ALS

Los efectos perjudiciales de las proteínas tóxicas creadas en una forma heredada de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) son mediados por una proteína llamada SPOP, según un estudio publicado en los procedimientos de la academia nacional de las ciencias (PNAS).

Reducir la abundancia de SPOP o la inhibición de su actividad con una pequeña molécula podía proteger las neuronas contra toxicidad de la proteína, según Roberto Kalb, Doctor en Medicina, director del centro del ALS de Les Turner, el profesor de Joan y de Paul Rubschlager y autor co-mayor del estudio.

“Varios agentes farmacológicos se saben para apuntar el SPOP y nos excitan sobre la posibilidad de traducir estas observaciones en ratones y potencialmente los seres humanos,” dijo a Kalb, que es también jefe de la enfermedad neuromuscular en el departamento de Ken y de Ruth Davee de la neurología.

El ALS es una enfermedad neurológica progresiva que ataca las neuronas de motor en el cerebro. No hay vulcanización y la esperanza de vida está a típicamente tres a cinco años del inicio de síntomas.

Elegans de la C. dirigidos para expresar una proteína verde fluorescente cuando es esfuerzo por la presencia del producto del gen del mutante C9ORF72.

La mayoría de los casos son esporádicos, pero algunos casos son causados por mutaciones heredadas identificables. La causa heredada campo común es más una mutación en un gen llamado C9ORF72 y ésta puede llevar a la producción de proteínas altamente tóxicas.

En el estudio actual, en colaboración con Todd Lamitina, el doctorado, profesor adjunto de la biología celular en la universidad de Pittsburgh, investigadores estudió la toxicidad del dipéptido relanzó las proteínas (DPR) PRx y GRx, ambos creados por la mutación en C9ORF72.

Estudiar Caenorhabditis genético modificado. los elegans (tornillos sin fin minúsculos que residen normalmente en suelo) y las neuronas de motor vertebradas - con y sin la mutación - los científicos descubrieron que la toxicidad de DPR depende del adaptador SPOP de la ligasa del ubiquitin. Reduciendo la abundancia de daño dramáticamente reducido de la neurona de motor del SPOP, según los autores, y estudie más lejos reveló un camino “druggable” que podría representar una estrategia terapéutica.

El SPOP aparece trabajar controlando la configuración tridimensional de la DNA en el núcleo de las células nerviosas. Si el alcance de este camino en pacientes con las mutaciones C9ORF72 es beneficioso, puede apuntar a un papel más amplio del SPOP en el ALS.”

Roberto Kalb, Doctor en Medicina, director del centro del ALS de Les Turner, el profesor de Joan y de Paul Rubschlager y autor co-mayor

Además, el trabajo futuro debe investigar el papel del SPOP en otras formas del ALS, Kalb dijo.

“Tomará un estudio más profundizado para determinar si el ALS esporádico más frecuente - es decir, el ALS no causado por mutaciones en C9ORF72 - se arrodilla a la terapia apuntada SPOP.”

Source:
Journal reference:

Snoznik, C., et al. (2021) The nuclear ubiquitin ligase adaptor SPOP is a conserved regulator of C9orf72 dipeptide toxicity. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2104664118.