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Identificazione della proteina importante per coordinamento di motore

Thought LeadersProfessor Jorge RuasProfessor of Molecular PhysiologyKarolinska Institutet

In questa intervista, Notizia-Medica parla al professor Jorge Ruas di sua l'ultima ricerca sulla fisiologia del muscolo e come ha identificato una proteina importante coinvolgere nel coordinamento di motore.

Prego potreste dirci che cosa ha ispirato la vostra ultima ricerca?

Il progetto che ha provocato questa ultima pubblicazione su come le fibre di muscolo comunicano con i motoneuroni che li innervano, nasceva dal nostro interesse di lunga durata nella comprensione come cambiamenti nella funzione di muscolo di influenza del muscolo scheletrico (suscitato da attività fisica e dall'esercizio o dalla malattia) ma anche nella salubrità di intero organismo.

I nostri progetti mirano ad identificare i mediatori molecolari precisi dei vantaggi dell'esercizio per le sanità non solo per contribuire alla nostra comprensione della fisiologia umana ma anche per sviluppare le terapie innovarici per la malattia.

Affinchè noi si muovano, sorridere, esprima, i nostri muscoli devono ricevere i segnali dai nervi specializzati chiamati motoneuroni. D'importanza, le caratteristiche dei motoneuroni di comunicazione e le fibre di muscolo (chiamate unità di motore) devono abbinare: i motoneuroni di rapido infornamento innervano le fibre di muscolo veloci di contrazione (con la contrazione potente) ed i motoneuroni lenti di infornamento innervano le fibre di contratto lente (che sono più resistenti a fatica). Avete bisogno di entrambi i tipi di unità di motore per potenza (veloce) e resistenza (lenta).

I motoneuroni ed i muscoli sono nella comunicazione costante e un segnale dal motoneurone piombo per muscle la contrazione. Abbiamo voluto sapere se i muscoli possono parlare indietro, inviamo i loro propri messaggi ai motoneuroni e che cosa sono le conseguenze di quei segnali.

Capendo che comunicazione mediata del neurone-muscolo del motore dei segnali è importante perché quando questa comunicazione è interrotta (dalla ferita, dalla malattia del muscolo, o dalla malattia del motoneurone quale ALS - sclerosi laterale amiotrofica), piombo alla debolezza di muscolo progressiva ed alla paralisi finale.

La salubrità del muscolo è estremamente importante alla salubrità globale della gente. Che cosa sono alcuni dei modi che la gente può tenere i loro muscoli sani?

Attività, attività, attività. Incorporato tant'attività fisica come potete nella vostra vita quotidiana. Camminando, catturando le scale invece delle scale mobili o degli elevatori (una volta possibile), stanti invece di seduta, ecc. Di più utilizzate i vostri muscoli, più l'energia che usano e più utili le molecole secernono, che avvantaggia il corpo intero.

Poi eserciti, il modulo strutturato di attività, in modo da potete preparare i vostri muscoli per diventare più di ottimo rendimento e più sano. Quello vi darà gli assegni complementari dell'esercizio e della salubrità del muscolo. Questi vanno dall'impedire l'obesità, il diabete e la malattia cardiovascolare ad impedire determinati tipi di cancro e perfino di malattie neurodegenerative.

Esercitazione della gente

Credito di immagine: Rido/Shutterstock.com

Per la gente che soffre dalle malattie del muscolo, l'esercizio regolare può sembrare impossibile. Perché è ugualmente importante che troviamo i modi che permettono che ognuno ricevi alcuni dei vantaggi dell'esercizio fisico?

Quella è esattamente la nostra motivazione per sviluppare questi progetti sull'identificazione delle molecole che mediano gli effetti benefici dell'esercizio per le sanità.

Se conosciamo che cosa sono, possiamo provare a trasformarle negli agenti terapeutici che possono aiutare i pazienti che presentano le limitazioni nell'esercitarsi (o nell'esercitazione all'intensità che porterebbe quell'indennità-malattia specifica).

Potete descrivere come avete effettuato la vostra ultima ricerca sulle proteine di muscolo e sulla funzione neuromuscolare?

In uno studio precedente facendo uso di coltura cellulare, avevamo identificato una proteina muscolo-secernuta chiamata neurturin come fattore che ha promosso la formazione di giunzioni neuromuscolari (la sinapsi fra i motoneuroni e le fibre di muscolo) in vitro.

Abbiamo voluto conoscere che cosa era la conseguenza biologica di questi effetti in un organismo vivo. Utilizziamo ordinariamente il mouse come organismo di modello per questi esperimenti del proof of concept. Così abbiamo costruito un mouse che ha la costante ed alti livelli di Neurturin che è prodotto e rilasciato dai muscoli.

Egualmente abbiamo analizzato i dati umani di biopsia del muscolo dai pazienti con differenti malattie (o dai volontari che hanno eseguito i tipi differenti di esercizi fisici) per capire in quali circostanze è neurturin rilasciato dai muscoli.

Per concludere, abbiamo usato varie tecniche molecolari per capire come il neurturin suscita gli effetti sul muscolo, sui motoneuroni e sull'intero organismo. Egualmente abbiamo amministrato il nerturin recombinante ai mouse selvaggio tipi (facendo uso dei vettori virali) per cominciare valutare il potenziale terapeutico del neurturin.

Motoneurone

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Che cosa avete scoperto?

È riconosciuto bene che le caratteristiche dei motoneuroni hanno un impatto forte sulle caratteristiche delle fibre di muscolo. Per esempio, se connettete un motoneurone di lento-infornamento ad una fibra di muscolo veloce di contrazione, quella fibra cambierà dalla contrazione veloce e potente a lento, fatica-resistente.

Il nostro studio indica che i cambiamenti in muscolo possono parlare di nuovo ai motoneuroni ed anche urtare le loro caratteristiche. Specificamente, abbiamo trovato che Neurturin muscolo-derivato aumenta il numero delle unità lente del neurone del muscolo-motore. Ciò è particolarmente importante perché le unità di motore lente sono più resistenti a degenerazione nelle malattie quale ALS.

Era abbastanza sorprendente scoprire che una molecola rilasciata dalle fibre di muscolo può realmente cambiare l'identità del motoneurone, mobile loro ad un tipo che è associato con la più resistenza a degenerazione, che apre le possibilità realmente emozionanti per il futuro.

Ad un livello sistematico, Neurturin ha migliorato lo stato metabolico globale del mouse ed ha aumentato la loro prestazione di coordinamento e di esercizio di motore. Ciò suggerisce che Neurturin potrebbe essere usato per migliorare il metabolismo energetico del muscolo, che sarebbe vantaggioso nelle situazioni del diabete, per esempio.

Che ruolo la modifica genetica ha svolto nella vostra ricerca?

Senza la generazione del mouse transgenico geneticamente modificato di Neurturin (il modello del mouse costruito per produrre e rilasciare gli alti livelli di Neurturin dai muscoli), non avremmo trovato mai queste attività biologiche di Neurturin. Questo tipo di ricerca, che mette a fuoco sui meccanismi che dipendono molto dagli organi “che parlano l'un l'altro„ rilasciando e percependo i fattori quale Neurturin, deve essere valutato in un organismo vivente (quale il mouse).

Effettivamente, quando diamo un farmaco ad un paziente, agirà su un organo bersaglio preferenziale ma avrà effetti primari e secondari su molti altri tessuti ed organi. Dobbiamo capire che cosa questi effetti sono prima che ci muoviamo in avanti con lo sviluppo terapeutico del neurturin.

C'era delle limitazioni alla vostra ricerca? In caso affermativo, che cosa erano essi?

Dobbiamo assicurarci che i nostri risultati facendo uso dei modelli del mouse e delle cellule traducano bene agli esseri umani. Sebbene queste molecole e vie siano conservate molto bene fra le specie, c'è sempre la possibilità che ci sono differenze biologiche che cambiano l'attività di Neurturin fra gli organismi. Ora che conosciamo che Neurturin può fare, conosciamo che cosa provare a muoverci in avanti.

L'approccio che terapeutico abbiamo utilizzato nel mouse ha contato sul usando i vettori virali modificati per consegnare Neurturin in circolazione. Sebbene alcuni di questi vettori possano (e sia) essere utilizzati in esseri umani, facendo uso di un modulo depurativo della proteina è naturalmente più facile. Corrente stiamo provando se questo approccio suscita gli stessi effetti biologici.

Come ha potuto la vostra ricerca contribuire a migliorare le vite dei pazienti che soffrono dal muscolo e dalle malattie neurologiche quale la sclerosi laterale amiotrofica (ALS)?

Se gli effetti di Neurturin che abbiamo osservato sul metabolismo del muscolo, dell'identità del motoneurone e del coordinamento di motore traducono bene in esseri umani che sarebbero enormi. Avere una piccola proteina che potrebbe essere amministrata ai pazienti con la malattia del muscolo, il diabete, o la malattia neuromuscolare, per migliorare la loro salubrità sarebbe un cacciagione-commutatore.

sclerosi laterale amiotrofica

Credito di immagine: chrupka/Shutterstock.com

Credete che la vostra ricerca potrebbe anche essere usata potenzialmente per sviluppare una nuova droga per ALS?

Stiamo verificando quell'idea al momento che usando Neurturin ed i modelli preclinici di ALS. Il fatto che Neurturin poteva spostare l'identità del motoneurone ad un tipo che è conosciuto per essere più resistente al neurodegeneration nel ALS, ci incita a pensare che possa essere utile in questa malattia.

Che cosa sono i punti seguenti per la vostra ricerca?

Questo progetto è uno di vari in corso in laboratorio, tutti allo scopo della comprensione perché è che l'esercizio ed il condizionamento del muscolo promuovono la longevità sana. In termini di ricerca in relazione con Neurturin, ora stiamo entrando nella prova preclinica nelle malattie neurodegenerative e metaboliche.

Ma stiamo provando come parecchi altri geni/molecole/vie contribuiscono a mediare gli effetti benefici dell'esercizio per salubrità e come possono essere usati per sviluppare le nuove terapie.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Circa il professor Jorge Ruas

Professore della guida molecolare del gruppo e di fisiologia per il gruppo di ricerca molecolare e cellulare di fisiologia dinamica.

Jorge Ruas ha ricevuto la sua laurea di Pharm.D. dall'università di Lisbona, Portogallo, dopo di che ha iniziato il lavoro pre-di laurea a Karolinska Institutet. Durante i suoi studi di laurea ha studiato come i livelli cellulari dell'ossigeno possono regolamentare l'espressione genica e nel 2005 ha ricevuto il suo Ph.D. nella cella e nella biologia molecolare.Il professor Jorge Ruas

Nel 2006 si è mosso verso Boston per perseguire gli studi postdottorali alla divisione di metabolismo e la malattia cronica al Dana-Farber Cancer Institute ed alla facoltà di medicina di Harvard. Durante questo periodo ha messo a fuoco sullo studio sulle reti trascrizionali che gestiscono la fisiologia del muscolo scheletrico.

Il Dott. Ruas ha installato il suo laboratorio al dipartimento della fisiologia e della farmacologia a Karolinska Institutet nel luglio 2011. Nel 2016 è diventato professore associato e nel 2020 professore della fisiologia molecolare. Il suo gruppo di ricerca studia la fisiologia molecolare dell'esercizio fisico e come usare questa conoscenza per sviluppare le terapie innovarici.

Emily Henderson

Written by

Emily Henderson

During her time at AZoNetwork, Emily has interviewed over 200 leading experts in all areas of science and healthcare including the World Health Organization and the United Nations. She loves being at the forefront of exciting new research and sharing science stories with thought leaders all over the world.

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